Crédit image : Kanyanat Wongsa
Le cancer reste la principale cause de décès par maladie chez les enfants et les jeunes au Royaume-Uni. C’est un rappel brutal de tout le travail qui reste à faire et pourquoi Cancer Research UK (CRUK) fait du cancer pédiatrique une priorité. Nous avons rencontré le professeur Christine Harrison pour en savoir plus sur son prix d’innovation Cancer Research UK-Children with Cancer UK.
Faire entrer la recherche fondamentale dans la vie réelle des enfants en clinique a été une force motrice pour le professeur Christine Harrison au cours d’une carrière d’exploration des anomalies chromosomiques dans les cancers des enfants et des adolescents.
Elle et ses collaborateurs font partie des cinq équipes recevant un Cancer Research UK–Children with Cancer UK Innovation Award – notre premier programme de financement dédié à la recherche sur le cancer pédiatrique et faisant partie de notre stratégie de recherche renouvelée pour le cancer chez les enfants et les jeunes.
Aux côtés de ses collègues de l’université de Newcastle – le professeur Jonathan Higgins, biologiste des cellules moléculaires et le professeur Steve Clifford, oncologue pédiatrique – les recherches de Christine visent à comprendre les mécanismes qui causent les aneuploïdies dans les cancers des enfants et des jeunes. Non seulement pour comprendre comment ils conduisent à la maladie, mais aussi, à terme, pour identifier les opportunités thérapeutiques potentielles, qui, si elles sont appliquées suffisamment tôt, peuvent empêcher le développement de certains cancers.
L’énigme chromosomique
Les aberrations chromosomiques étaient l’une des premières caractéristiques décrites dans les cellules cancéreuses, mais la question de savoir si l’aneuploïdie – une déviation du nombre de chromosomes – est une cause ou une conséquence de la maladie, a longtemps été débattue.
« C’est de la poule ou de l’œuf, n’est-ce pas… », taquine Christine. « Je pense que l’aneuploïdie donne lieu au cancer, et que quelque chose donne lieu à l’aneuploïdie. La question est vraiment : existe-t-il un facteur prédisposant qui déclenche l’aneuploïdie ? C’est ce que nous recherchons dans ce travail.
Le projet de trois ans réunira l’expérience de Christine dans la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et l’expertise de Steve Clifford dans le médulloblastome, tous deux caractérisés par une aneuploïdie. Jonathan Higgins, expert en contrôle mitotique, fait son entrée dans le domaine de l’oncologie pédiatrique pour la première fois. Il apportera un éclairage essentiel sur les causes des aneuploïdies, en particulier du chromosome 21 (ALL) et du chromosome 7 (médulloblastome).
Le premier ordre du jour sera d’identifier tous les facteurs génétiques qui confèrent une prédisposition à une mauvaise ségrégation chromosomique – une erreur dans la division cellulaire qui peut fournir le lien génomique à la cause de l’aneuploïdie. La clé de tout cela, explique Christine, est une vaste base de données d’échantillons de patients séquencés. «Nous avons collecté de grands ensembles de données à partir d’études génomiques, en travaillant en étroite collaboration avec des collègues en Amérique, au Japon et en Chine qui fournissent leurs données. L’exploitation de ces données nous permettra d’approfondir certains facteurs prédisposants que nous pourrons tester. »
Une fois que l’équipe a identifié les liens génomiques prédisposant à l’aneuploïdie, elle prévoit d’examiner son effet sur la division cellulaire dans les cellules en culture – un saut pour lequel Christine est clairement enthousiaste : « Plutôt que de simplement rechercher d’éventuels facteurs de prédisposition, nous allons plus loin en observant les différences que cela fait à la division cellulaire, ce que je pense que personne n’a fait auparavant. »
Simple en théorie, mais cette approche présente des défis. Le moins important, dit Christine, est le fait que la biologie du cancer est rarement soignée et ordonnée. « Nous ne pensons pas qu’il s’agisse d’un seul gène défectueux sur le chromosome 21 – plutôt d’une combinaison – mais nous ne savons pas quelle combinaison, donc si nous pouvons prendre trois ou quatre gènes et les insérer dans les cellules, nous pouvons observer comment les cellules se comportent . «
Piratage de cellules
Donc, l’astuce ici est de créer ces constructions d’expression multigénique, puis de les livrer dans des lignées cellulaires. Pour ce faire, l’équipe se tourne vers les chromosomes artificiels humains (HAC).
Développés pour la première fois il y a près de 30 ans, les HAC sont des molécules d’ADN créées artificiellement – en fait, des mini-chromosomes – qui permettent la livraison et l’expression de gènes humains complets de toute taille dans des cellules humaines. in vitro. C’est cette capacité à porter une lourde charge génétique, y compris des éléments de régulation, qui est vitale pour importer les combinaisons d’oncogènes candidats que l’équipe souhaite examiner. Comme ils ne nécessitent pas d’intégration dans les chromosomes de l’hôte, les HAC évitent également les problèmes de mutagenèse insertionnelle.
Ces avantages par rapport aux vecteurs viraux permettront à l’équipe de créer les tests fonctionnels les plus importants pour surveiller la croissance et la survie de la lignée cellulaire.
« C’est très bien de trouver un gène pertinent, mais nous devons savoir comment il fonctionne et quel est son rôle dans le cancer », explique Christine. « En transformant nos gènes de prédisposition en cellules vivantes en culture à l’aide de HAC, nous pouvons observer leur comportement. C’est techniquement difficile, mais je pense que c’est possible.
L’administration et l’expression d’oncogènes candidats pourraient révéler dans quelle mesure l’aneuploïdie dans ces cancers – et peut-être d’autres – dépend de plusieurs gènes moteurs.
« Si nous pouvons montrer que ce n’est pas un seul gène responsable de la maladie, alors je pense que ce sera probablement le cas pour un grand nombre de cancers », déclare Christine. « Donc, si nous pouvons atteindre cet objectif pour l’aneuploïdie dans la LAL infantile et le médulloblastome, alors je ne vois pas pourquoi cela ne fonctionnera pas dans tous les cancers qui ont une aneuploïdie dans leur constitution génétique. »
Et bien qu’il s’agisse d’une recherche en laboratoire, comme toujours, Christine se tourne vers la clinique. Si l’équipe découvre la bonne combinaison de gènes, qui cause l’aneuploïdie observée dans ces cancers infantiles, il y a de l’espoir que cette découverte conduira à de nouvelles approches thérapeutiques. « La manipulation de la division cellulaire des cellules cultivées en fonction de la constitution génétique de patients cancéreux individuels peut permettre de découvrir un mécanisme préventif », dit-elle. « Si nous pouvons trouver des thérapies qui ciblent ces combinaisons de gènes, nous pouvons potentiellement éradiquer les cellules qui les portent. »
Cependant, en matière de prévention du cancer, Christine sait que l’ambition doit être mesurée avec pragmatisme. « Il est évidemment très difficile d’envisager la prévention de ce type de cancer – mais si nous pouvons commencer à comprendre comment il se développe, nous pouvons au moins espérer assurer une détection précoce de la maladie.
Cela, bien sûr, a toujours un impact incroyable. La détection précoce du cancer est vitale pour améliorer les résultats pour les patients. L’équipe espère pouvoir affiner la classification de la LAL et du médulloblastome pour améliorer la stratification du risque et, par conséquent, le traitement. Différentes anomalies chromosomiques peuvent prédire comment un enfant réagira au traitement, ce qui signifie qu’il y a une réelle valeur pronostique à les comprendre.
Un vrai défi
La LAL chez les enfants est un bon exemple de certains défis spécifiques liés aux cancers infantiles. Alors que jusqu’à 90 % des cas peuvent être traités, ce traitement est souvent toxique avec des effets secondaires désagréables à long terme. Une approche préventive basée sur les travaux de Christine pourrait conduire à des pratiques cliniques qui changent la vie des jeunes patients qui reçoivent un diagnostic de LAL, en particulier si la rechute des patients atteints d’aneuploïdie peut être évitée.
En cas de succès, l’équipe sera la première à appliquer un modèle d’expression multigénique à l’analyse fonctionnelle de la LAL et du médulloblastome, identifiant potentiellement des cibles spécifiques à l’aneuploïdie pour un traitement efficace. Ce plan de recherche est audacieux. Et, comme toute recherche audacieuse, elle comporte non seulement un potentiel incroyable, mais aussi un risque d’échec.
Alors, comment Christine reste-t-elle motivée même en cas de revers ? « Pour réussir en tant que chercheur scientifique, vous devez accepter les déceptions en cours de route. Si j’ai une idée, j’aime pouvoir la mettre en œuvre – et pour ce projet, j’ai le soutien d’une équipe vraiment fantastique », dit-elle avec entrain. « Si nous pouvons trouver un mécanisme sous-jacent provoquant une aneuploïdie au début du développement ou autour de la naissance, et si nous pouvons ensuite le traiter, ce serait merveilleux. »