Un pas en avant dans la compréhension du « gène du cancer » BRCA2

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La reconstruction des protéines en laboratoire est une tâche difficile

Imaginez que vous participez à un concours pour cuisiner la plus grosse boule de spaghetti du monde. Vous devez répondre aux critères suivants : la boule doit être constituée d’un seul brin de spaghetti ; le brin doit être entrelacé de manière très exacte ; et vous devez être capable de ramasser le ballon sans que tout s’effondre.

Cela peut sembler étrange, mais les chercheurs sur le cancer sont aux prises avec un problème similaire depuis des années – un problème qui vient d’être résolu.

La cause du problème est une protéine appelée BRCA2, qui joue un rôle vital dans la protection des personnes contre le cancer. BRCA2 est l’une des plus grandes de toutes les protéines humaines, et c’est un peu comme une version miniature de notre boule de spaghetti imaginaire géante : c’est une seule et longue chaîne d’acides aminés entrelacés de manière très précise.

En raison de sa taille énorme, il est très difficile à produire en laboratoire, ce qui rend les choses très difficiles pour les chercheurs sur le cancer qui veulent comprendre comment cela fonctionne.

Jusqu’à récemment, les scientifiques devaient se contenter d’étudier de petits fragments de la protéine entière, ou des versions plus petites provenant d’autres êtres vivants comme de minuscules vers.

Mais pas plus. Trois équipes indépendantes, dont le professeur Steve West de Cancer Research UK, ont finalement réussi à purifier la protéine lourde, en publiant cette semaine leur impressionnante prouesse technique dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.

BRCA2 et dommages à l’ADN

Hériter d’une copie défectueuse du gène BRCA2 (qui contient des instructions indiquant à nos cellules comment fabriquer la colossale protéine BRCA2) augmente considérablement les chances d’une femme de développer un cancer du sein. On pense qu’environ 2 à 5% des cas de cancer du sein sont dus à des gènes BRCA défectueux, et ils jouent également un rôle dans un petit nombre de cancers de l’ovaire et de la prostate.

La découverte du gène BRCA2 dans les années 90 – aidée par un financement de Cancer Research UK – a conduit à des tests génétiques, et même à des médicaments spécialement conçus pour cibler les défauts BRCA.

Mais malgré toutes ces avancées, il est surprenant de découvrir que les chercheurs comprennent relativement peu ce que BRCA2 fait réellement à l’intérieur de nos cellules – et pourquoi des défauts dans le gène, ou la protéine qu’il produit, devraient avoir des effets aussi puissants.

Jusqu’à présent, les chercheurs savaient que BRCA2 aidait les cellules à réparer les dommages causés à leur ADN – le « manuel d’instructions » génétique. Les cellules dépourvues du gène accumulent rapidement des erreurs d’ADN au fur et à mesure qu’elles grandissent et se multiplient, endommageant ces instructions vitales et leur faisant perdre le contrôle de la fréquence et de l’endroit où elles se multiplient, conduisant finalement au cancer.

Ce qui n’était pas clair, c’était exactement comment BRCA2 était impliqué dans le processus de réparation. Mais répondre à cette question en détail ne pouvait pas être fait sans isoler réellement la protéine pour l’étude.

Comme le décrit leur nouvel article, certaines astuces modernes de biologie moléculaire ont permis au professeur Steve West et à ses collègues du Royaume-Uni, des États-Unis et du Danemark de résoudre enfin le problème et de purifier des échantillons de la protéine BRCA2 humaine. Dans le même temps, cet exploit impressionnant a été géré de manière légèrement différente par deux autres laboratoires aux États-Unis.

Mais que fait-il ?

Après avoir purifié le BRCA2 humain, les scientifiques l’ont ensuite mis à l’épreuve en laboratoire, découvrant exactement comment il était impliqué pour aider les cellules à réparer les dommages à l’ADN. Dans une série d’expériences, ils ont utilisé la microscopie électronique pour espionner la façon dont BRCA2 interagit avec l’ADN.

Des images impressionnantes (voir ci-dessous) montrent des protéines BRCA2 individuelles attachées à des longueurs d’ADN semblables à des cordes, de quelques centièmes de millimètre de large.

À l’aide d’un microscope électronique, les scientifiques ont pu voir des taches de protéine BRCA2 attachées à des brins d’ADN

Combinées aux résultats d’autres tests, les données montrent que la protéine BRCA2 se concentre sur les extrémités cassées des brins d’ADN. L’ADN brisé a tendance à se défaire, ce qui entraîne un mauvais cas de pointes fourchues. BRCA2 reconnaît et s’accroche à ces pointes fourchues.

Mais BRCA2 ne fonctionne pas seul – il s’appuie sur une autre protéine cruciale de réparation de l’ADN appelée RAD51. Invoqué par BRCA2, RAD51 aide à recoller les pointes fourchues. Il fait tout le gros du travail, mais BRCA2 lui dit où aller.

Le professeur West explique :

« Cette étape importante nous a permis de découvrir comment la protéine BRCA2 aide à réparer les cassures de l’ADN – qui peuvent finalement conduire au cancer du sein – en guidant les protéines de réparation de l’ADN pour aider à réparer les dommages.

« Comprendre comment BRCA2 est le cerveau du kit de réparation de l’ADN pour prévenir la formation de tumeurs est une étape essentielle vers le développement de nouveaux traitements pour ce type de cancer du sein. »

Cette découverte ne va pas changer immédiatement la façon dont les personnes atteintes d’un cancer lié à BRCA2 sont traitées. Mais c’est une découverte extrêmement importante pour les chercheurs sur le cancer et la réparation de l’ADN du monde entier, alors qu’ils s’efforcent de comprendre la maladie et de développer des traitements plus efficaces.

Comme nous l’avons déjà écrit, la moitié de la bataille dans la recherche sur le cancer consiste à développer des outils et des techniques pour répondre à des questions vitales. Et maintenant que BRCA2 a livré certains de ses secrets, nous pouvons espérer voir beaucoup plus de progrès dans ce domaine à l’avenir.

Kat et Ed

Les références

Thorslund, T. et al (2010). Le suppresseur de tumeur du cancer du sein BRCA2 favorise le ciblage spécifique de RAD51 vers l’ADN simple brin Nature Biologie structurale et moléculaire DOI : 10.1038/nsmb.1905

Jensen, R., Carreira, A., & Kowalczykowski, S. (2010). Le BRCA2 humain purifié stimule la recombinaison médiée par RAD51 La nature DOI : 10.1038/nature09399

Liu, J., Doty, T., Gibson, B. et Heyer, W. (2010). La protéine BRCA2 humaine favorise la formation de filaments RAD51 sur l’ADN simple brin recouvert de RPA Nature Biologie structurale et moléculaire DOI : 10.1038/nsmb.1904