Un médicament pourrait protéger les enfants de la perte auditive après une chimio

Lorsque le cisplatine a été utilisé pour la première fois pour traiter le cancer à la fin des années 70, il a eu un grand impact.

«C’était le traitement révolutionnaire le plus extraordinaire», explique le Dr Penelope Brock, consultante en pédiatrie à l’hôpital Great Ormond Street. « Cela a commencé comme un traitement pour le cancer des testicules, mais il n’a pas fallu longtemps avant que nous commencions à l’utiliser également pour traiter les cancers des enfants. »

Malheureusement, en plus de tuer les cellules cancéreuses, la chimiothérapie a également tué les cellules de l’oreille interne. Cela a laissé plus de 60% des enfants avec une perte auditive après le traitement.

L’effet secondaire inattendu a été au centre des recherches de Brock depuis sa découverte. Et maintenant, près de 40 ans plus tard, une solution est peut-être arrivée.

Nouvelle recherche, financée par Cancer Research UK et publiée dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, montre qu’un médicament appelé thiosulfate de sodium peut protéger contre la perte auditive après un traitement au cisplatine.

« Avec le thiosulfate de sodium, nous avons une réelle opportunité de rendre le traitement du cancer des enfants plus sûr. Les résultats ont été longs à venir, et je suis tellement content qu’ils soient enfin là.

Mesurer le problème

Lorsque Brock et ses collègues ont remarqué l’effet secondaire pour la première fois au début des années 80, cela a été une surprise totale.

C’est une obligation légale pour que les médicaments soient rigoureusement testés sur les animaux avant d’être testés sur les humains, mais parfois les effets secondaires ne se manifestent pas. « Nous avions mesuré la fréquence cardiaque et la tension artérielle et bien d’autres choses, mais rien n’indiquait que le médicament affectait l’audition », explique Brock.

Pour avoir une idée plus claire de ce qui se passait, Brock a commencé à mesurer les effets secondaires chez les enfants. En collaboration avec la spécialiste de l’audition, le Dr Susan Bellman à Great Ormond Street, elle a créé un moyen simple de surveiller l’audition des enfants.

« Nous pourrions comparer des enfants traités dans différents hôpitaux et pays avec différents traitements de cisplatine et découvrir ce qui était plus ou moins toxique pour leurs oreilles », explique Brock. « Le défi était pendant des années que nous ne pouvions rien y faire. »

Grâce à ce travail, Brock et ses collègues ont remarqué une tendance inquiétante. Certains médecins modifiaient ou réduisaient le traitement au cisplatine pour essayer de réduire les effets secondaires. Cela risquait que le traitement ne fonctionne pas si bien.

« J’étais vraiment très alarmé. Nous étions très désireux de trouver quelque chose qui pourrait protéger les enfants contre la perte d’audition sans empêcher le cisplatine de faire son travail », explique Brock.

Une solution potentielle s’est présentée près de 15 ans plus tard, lors d’un appel téléphonique d’un neurochirurgien américain. Le Dr Ed Neuwelt, basé à Portland, travaillait sur une molécule qui pourrait prévenir la toxicité du cisplatine, appelée thiosulfate de sodium. Lorsqu’il a découvert le système de score auditif de Brock, il a pris contact avec elle et l’a invitée à lui rendre visite.

Neuwelt avait largement testé le médicament sur des animaux, développant des tests auditifs spéciaux pour évaluer si le médicament fonctionnait. Et ils avaient commencé à utiliser du thiosulfate de sodium chez les adultes atteints de tumeurs cérébrales.

L’étape suivante consistait à tester s’il pouvait protéger les enfants contre la perte auditive.

Mettre le thiosulfate de sodium à l’épreuve

Brock et ses collègues ont mis en place un essai clinique pour tester le thiosulfate de sodium avec le cisplatine chez les enfants atteints d’un type rare de cancer du foie appelé hépatoblastome.

«Nous avons choisi l’hépatoblastome localisé pour un certain nombre de raisons», explique Brock. « Tout d’abord, nous traitons maintenant ce cancer avec uniquement du cisplatine et une intervention chirurgicale, nous n’avons donc pas eu à nous soucier des effets secondaires d’autres médicaments. Nous avons également un moyen de surveiller le succès du traitement, en utilisant un marqueur dans le sang appelé alpha-foetoprotéine, ainsi qu’en regardant la tumeur rétrécir sur l’imagerie.

Enfin, les enfants sont généralement diagnostiqués avec un hépatoblastome à un très jeune âge, vers 13 mois en moyenne, ce qui rend la perte auditive particulièrement dévastatrice.

« À cet âge, un enfant n’a pas appris la langue, il est donc incroyablement difficile pour lui de compenser lorsqu’il perd l’audition.

L’essai financé par Cancer Research UK a été lancé en 2007, le premier patient ayant commencé son traitement à l’hôpital Great Ormond Street en décembre.

Au cours de la décennie suivante, 109 enfants dans 12 pays ont été traités et suivis dans le cadre de l’essai.

Les résultats sont en

Pour tester le thiosulfate de sodium, Brock et son équipe ont divisé les patients en deux groupes. Le premier groupe avait un traitement standard pour l’hépatoblastome : cisplatine et chirurgie. L’autre groupe a suivi le même traitement au cisplatine et à la chirurgie, mais a reçu du thiosulfate de sodium six heures après chaque traitement au cisplatine.

Pour que le thiosulfate de sodium fonctionne, il devait protéger les enfants contre la perte auditive après le traitement au cisplatine sans pour autant empêcher le cisplatine de tuer les cellules cancéreuses.

Et les résultats suggèrent qu’il fait exactement cela.

Le thiosulfate de sodium a réduit le nombre d’enfants malentendants après un traitement au cisplatine. Près de 2 enfants sur 3 qui ne prenaient pas de thiosulfate de sodium présentaient une forme de perte auditive après le traitement. Ce chiffre est tombé à 1 enfant sur 3 ayant pris le médicament.

Surtout, le thiosulfate de sodium n’a pas empêché le cisplatine de fonctionner. Les scientifiques ont surveillé la survie pendant trois ans après le traitement et les chiffres étaient similaires dans les deux groupes.

«Nous étions tellement satisfaits des résultats, c’était exactement ce que nous espérions», dit Brock.

Une bosse sur la route

Pendant que l’essai de Brock était en cours, un autre groupe de chercheurs testait également si le thiosulfate de sodium pouvait protéger contre la perte auditive dans une gamme de cancers chez les enfants. Ils ont publié leurs conclusions en 2017.

« Ils ont montré que le thiosulfate de sodium peut protéger l’audition, similaire à nos résultats », explique Brock.

Mais les chercheurs ont publié une analyse supplémentaire des résultats, qui n’était pas dans la conception originale de l’étude. Il a suggéré que le thiosulfate de sodium pourrait empêcher le cisplatine de fonctionner aussi bien qu’il le ferait seul.

«Cela a rendu certains médecins nerveux et pourrait les empêcher d’utiliser le médicament. Mais quand vous regardez comment ils ont fait leur analyse supplémentaire, ils ont comparé des pommes et des oranges – l’étude n’a tout simplement pas été conçue pour répondre à cette question. »

Que se passe-t-il maintenant ?

Le thiosulfate de sodium, ou Pedmark, est en cours d’examen pour une licence d’utilisation dans l’hépatoblastome aux États-Unis et en Europe. Si cela est accordé, un examen plus approfondi serait nécessaire pour juger de la rentabilité du traitement avant qu’il ne puisse être mis à disposition de manière routinière sur le NHS.

Et si le thiosulfate de sodium obtenait à l’avenir une licence pour d’autres tumeurs, l’impact potentiel du médicament pourrait être énorme. Le cisplatine est utilisé pour traiter de nombreux cancers infantiles, soit comme médicament de choix initial, soit en cas d’échec d’autres traitements. Et bien que Brock et ses collègues n’aient testé le thiosulfate de sodium que dans le cancer du foie, ils pensent qu’il pourrait être utile dans bien d’autres.

« Ce travail a duré près de 40 ans. C’est incroyable d’atteindre un point où nous avons quelque chose qui pourrait aider à protéger l’audition des enfants et à rendre le traitement du cancer plus sûr.

Katie