TRAIL et erreur – basculer l’interrupteur d’autodestruction du cancer

Cela peut sembler dramatique, mais parfois notre corps a besoin de dire à nos cellules de s’autodétruire.

Connu sous le nom d’apoptose, ce mécanisme de suicide n’est généralement déclenché que dans certaines circonstances – par exemple, lorsque les cellules ne sont plus nécessaires, qu’elles sont trop nombreuses ou qu’une cellule fait quelque chose qu’elle ne devrait pas. Et ce processus se produit dans tous les organismes complexes.

Mais c’est un processus que les cellules cancéreuses parviennent à contourner, ce qui leur permet de continuer à se multiplier. En fait, c’est si important dans le cancer que la capacité d’ignorer les instructions d’autodestruction est considérée comme une caractéristique de la maladie.

Ainsi, réactiver cet «interrupteur d’autodestruction» dans les cellules cancéreuses est le rêve de certains chercheurs sur le cancer depuis des décennies. Mais les progrès ont été insaisissables – les cellules cancéreuses sont habiles à trouver des moyens d’éviter de suivre les ordres, en particulier les ordres qui appellent leur propre disparition.

Néanmoins, les chercheurs connaissent désormais l’identité de nombreuses molécules clés impliquées dans la transmission des signaux d’autodestruction.

Au cours des dernières années, le professeur Henning Walczak et son équipe de l’UCL Cancer Institute ont concentré leur attention sur un ensemble particulier de molécules suicides, montrant qu’il est possible d’activer le signal de mort cellulaire – centré sur une molécule appelée TRAIL (abréviation de TNF- ligand apparenté induisant l’apoptose) – dans les cellules cancéreuses du poumon. Et nous avons écrit sur leurs travaux précédents ici.

Maintenant, le même groupe a publié un article dans la revue Cellule cancéreusedécouvrant que des défauts génétiques particuliers trouvés à l’intérieur des cellules cancéreuses peuvent en fait renverser cet interrupteur d’autodestruction et encourager à la place la propagation du cancer.

Alors, comment ça marche?

KRAS de nom, grossier de nature

Depuis les années 1990, les scientifiques savent que les signaux TRAIL peuvent indiquer aux cellules tumorales cultivées en laboratoire de se suicider. Mais faire passer ce concept du laboratoire à la clinique s’est avéré infructueux : les essais de médicaments qui inversent ces interrupteurs n’ont pas encore montré de bénéfice clinique pour les patients.

Pourquoi? Le professeur Walczak et ses collègues ont voulu le savoir.

Particulièrement déroutant était le fait que certains cancers ont plus de la protéine qui déclenche le signal – appelé le récepteur TRAIL – sur leur surface. Si les récepteurs TRAIL sont chargés de dire à une cellule de mourir, pourquoi les cellules cancéreuses auraient-elles besoin plus d’eux?

La clé de cette énigme s’avère impliquer une anomalie génétique bien connue causant le cancer : une mutation dans un gène appelé KRAS.

KRAS agit comme un interrupteur marche/arrêt moléculaire qui indique aux cellules quand se développer. Mais, dans de nombreux cancers, des défauts dans le gène le laissent allumé en permanence, donnant constamment le feu vert à la croissance des cellules.

Environ un cancer humain sur cinq est porteur d’un défaut dans le KRAS, mais il est encore plus fréquent dans les types de cancer agressifs – dont un peu moins d’un tiers des cancers du poumon et presque tous (95%) du type de cancer du pancréas le plus courant, appelé adénocarcinome canalaire pancréatique.

Auparavant, le professeur Walczak et son équipe avaient découvert que certaines des molécules nécessaires pour effectuer le signal «d’autodestruction» de TRAIL dépendaient de la désactivation de KRAS.

Mais dans les cancers où le KRAS est activé en permanence, il s’avère que la cellule cancéreuse ne reçoit jamais le message d’autodestruction. Le KRAS défectueux sabote efficacement le signal TRAIL, comme couper le fil d’un interrupteur à une ampoule. Peu importe le nombre de fois que vous appuyez sur l’interrupteur, l’ampoule ne s’allume pas.

Alors pourquoi ces cellules cancéreuses fabriqueraient-elles encore des récepteurs TRAIL ?

Ce que le professeur Walczak et ses collègues ont maintenant découvert était tout à fait remarquable : le KRAS défectueux ne se contente pas de couper le fil de l’ampoule – il redirige en fait le signal vers un ensemble de signaux entièrement différent et jusqu’alors inconnu.

« Nous avons découvert que lorsque le récepteur TRAIL était empêché de transmettre le message » d’autodestruction « , il activait à la place une protéine appelée Rac1 », nous a expliqué le Dr Silvia von Karstedt, chercheuse principale de l’étude.

Au contraire de tuer les cellules, Rac1 active alors une voie qui indique à la cellule de se développer et de se propager.

« Nous ne nous attendions pas à ce que le KRAS défectueux soit capable de corrompre le signal d’autodestruction en un message encourageant la propagation du cancer », a-t-elle déclaré.

Les chercheurs ont ensuite tenté de découvrir comment la signalisation TRAIL pouvait activer Rac1 dans les cancers avec un KRAS défectueux. Ils ont pu le réduire à une partie du récepteur TRAIL dont la fonction n’était pas connue auparavant, mais ont démontré qu’il était essentiel d’envoyer des signaux par cette voie alternative.

Quelles sont donc les implications de cette recherche ?

Écrous et boulons

Les taux de survie aux cancers du pancréas et du poumon sont parmi les plus faibles de tous les cancers, et ni l’un ni l’autre ne s’est beaucoup amélioré au cours des 40 dernières années.

La prochaine étape de cette recherche consistera à déterminer précisément comment TRAIL active Rac1. Y a-t-il des molécules supplémentaires impliquées ou s’agit-il d’une interaction directe ?

De là, ils peuvent savoir si le blocage de ce signal TRAIL alternatif est possible. Et ensuite, déterminez si les médicaments qui font cela déclencheraient efficacement l’interrupteur d’autodestruction des tumeurs chez les patients atteints d’un cancer avec un KRAS défectueux.

Il reste un long chemin à parcourir, mais plus nous comprenons le câblage moléculaire à l’intérieur de ces cancers, plus nous serons proches de les éteindre.

Alain

Référence

• von Karstedt, S., et al. (2015). La signalisation TRAIL-R autonome des cellules cancéreuses favorise la progression, l’invasion et les métastases du cancer induites par le KRAS Cellule cancéreuse, 27 (4), 561-573 DOI : 10.1016/j.ccell.2015.02.014

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