À l’abri dans notre intestin se trouve une collection de milliards de bactéries, de champignons et de virus qui habitent le corps humain – constituant une grande partie de notre microbiome.
La communauté dynamique d’insectes peut nous aider à nous protéger des dommages, en programmant notre système immunitaire et en fournissant des nutriments à nos cellules. Mais certaines bactéries ont été liées à une multitude de maladies différentes, du diabète à la santé mentale en passant par le cancer.
Des indices du laboratoire et de la clinique ont suggéré un lien entre le microbiome et le cancer de l’intestin. Mais il y a encore beaucoup de choses que nous ne savons pas.
Selon Jens Puschhof, doctorant à l’Institut Hubrecht aux Pays-Bas, l’une des grandes choses qui manquent, ce sont les preuves de comment les bactéries présentes dans notre intestin augmentent le risque de cancer de l’intestin.
Jusqu’ici.
Le défi à relever
Puschhof fait partie d’une équipe du Cancer Research UK Grand Challenge qui a découvert un lien précis entre un type courant de bactérie présent dans nos intestins et le cancer de l’intestin. Publier leur travail dans Nature, Jens dit que l’étude est une première, car « ce lien de bactéries endommageant nos gènes pour conduire au cancer n’a jamais été fait auparavant ».
L’intestin humain héberge des centaines de types différents de bactéries. Mais l’équipe a concentré son analyse sur une seule souche de E. coli c’est plus fréquent chez les personnes atteintes de caca du cancer de l’intestin que chez les personnes en bonne santé.
Cette souche particulière de E. coli est dit « génotoxique », car il produit une toxine qui endommage l’ADN humain, la colibactine.
Leur tâche consistait à déterminer si les dommages à l’ADN causés par cette souche de E. coli était en aucun cas lié aux défauts de l’ADN trouvés dans le cancer de l’intestin.
Une empreinte digitale prise en flagrant délit
Afin de relever ce défi, l’équipe a créé en laboratoire des répliques miniatures de l’intestin appelées organoïdes. Ces mini-intestins aident les scientifiques à recréer en laboratoire les complexités de l’intestin humain, qu’ils ont ensuite exposées à la production de colibactine. E. coli pendant 5 mois.
L’équipe a passé les semaines suivantes à analyser les séquences d’ADN des mini-intestins. Finalement, ils ont découvert que les organoïdes exposés au génotoxique E. coli avait le double des dommages à l’ADN des organoïdes exposés à E. coli qui n’a pas produit de colibactine.
L’étude a également révélé que les dommages à l’ADN causés par la colibactine suivaient 2 modèles très uniques, qui agissaient comme une empreinte digitale pour identifier les effets de la toxine.
Pour confirmer si cette bactérie avait un rôle distinct à jouer dans le développement du cancer de l’intestin, l’équipe a commencé à rechercher ces mêmes empreintes digitales présentes chez les patients.
Tout d’abord, ils ont vérifié l’ADN de 3 600 échantillons de cancer d’une cohorte néerlandaise. Les empreintes digitales étaient présentes dans plusieurs tumeurs, mais beaucoup plus fréquentes dans les cancers de l’intestin que dans les autres types de cancer.
L’équipe s’est ensuite concentrée sur le cancer de l’intestin. Avec l’aide du projet génome 100 000 de Genome England – dirigé par le professeur Mark Caulfield – ils ont eu accès à 2 000 échantillons de cancer de l’intestin. Cela a permis au Dr Henry Wood et au professeur Philip Quirke de l’Université de Leeds de confirmer que la signature de la colibactine était présente à la même fréquence dans les cancers britanniques.
Selon Puschhof, une étude sur le cancer de l’intestin de cette ampleur est tout à fait unique. « Le projet Grand Challenge nous a permis de rechercher l’empreinte de la mutation bactérienne dans 5 500 génomes cancéreux.
Les empreintes digitales de la colibactine étaient présentes chez 1 patient sur 20, suggérant que cette souche commune de E. coli pourrait jouer un rôle dans 1 cas de cancer de l’intestin sur 20 au Royaume-Uni.
Un élément très humain
Une étude de ce genre est remarquable à plus d’un titre.
L’équipe de chercheurs qui étudie le microbiome travaille en étroite collaboration avec les défenseurs des patients, qui fournissent des conseils sur l’élément très humain de leur recherche.
« C’est un privilège de partager mes expériences en tant que patiente. Et j’espère que le scientifique gardera à l’esprit que ce qu’il fait a un impact sur la famille de quelqu’un, la mère de quelqu’un », déclare Candace Henley, une défenseure des patients de l’équipe Grand Challenge.
Henley est atteint du syndrome de Lynch, une maladie génétique héréditaire liée à un risque élevé de cancer de l’intestin. « J’ai 5 filles et il est plus important pour moi d’en savoir plus sur le cancer de l’intestin, car l’avenir de mes enfants et de mes petits-enfants est entre les mains de ces gens formidables, intelligents et attentionnés.
Selon elle, son rôle au sein de l’équipe est de faire avancer les chercheurs, de les questionner et de mettre l’impact patient au premier plan. Et John Barnes, un autre défenseur des patients de l’équipe est d’accord. Il nous a dit comment leur implication dans le projet « a mis un point de vue personnel sur cette recherche, et je pense que la réaction que nous avons eue en tant que patients de la part des chercheurs et que les chercheurs ont eu de notre part la met davantage dans une véritable situation de la vie, et ça fait chaud au cœur.
Mais ce ne sont pas seulement des conseils pratiques que donne le comité consultatif. « Nous, dans la communauté des patients, voulons vous dire un excellent travail, continuez, nous vous avons », déclare Henley. « Même si nous ne comprenons pas l’ampleur totale de celui-ci, c’est le fait qu’ils ont fait une découverte significative ou une différence significative. Et c’est quelque chose que nous célébrons.
Implications pour l’avenir
Comprendre les déclencheurs précoces qui mènent au cancer de l’intestin pourrait aider les médecins à le détecter plus tôt, à un stade où le traitement a plus de chances de réussir.
Et l’équipe de recherche pense que la recherche d’empreintes digitales de colibactine dans l’ADN des cellules de la muqueuse intestinale pourrait un jour être utilisée pour identifier les personnes les plus à risque de développer la maladie.
« Notre objectif est de trouver un moyen d’identifier et de cibler ces bactéries porteuses de toxines à haut risque avant qu’elles ne causent trop de dégâts », explique Quirke, « cela peut aider certaines personnes à éviter complètement le cancer de l’intestin, ce qui serait le résultat idéal. Nous pourrons peut-être aussi trouver d’autres toxines pour augmenter le nombre de personnes que nous pourrons aider à l’avenir.
Lily
Référence
Pleguezuelos-Manzano C., Puschhof J., Rosendahl-Huber A. et al. (2020) Une signature mutationnelle dans le cancer colorectal humain induit par pks+ E. coli génotoxique. Nature. DOI : 10.1038/s41586-020-2080-8