Tirer les leçons d’un cancer de la peau rare qui se guérit tout seul

Une statue du dieu romain Janus

Comme le dieu romain Janus, la molécule à l’origine d’un rare cancer héréditaire de la peau a deux « visages ».

L’épithéliome épidermoïde multiple auto-guérissant (MSSE), également connu sous le nom de maladie de Ferguson-Smith, est un cancer héréditaire rare qui, comme son nom l’indique, peut se guérir spontanément. La manière exacte dont il procède a déconcerté les scientifiques depuis plus de 40 ans.

Mais maintenant, les chercheurs qui étudient la MSSE ont découvert qu’une molécule «à deux faces» se trouve au cœur de la maladie, démarrant d’abord son développement puis la guérissant plus tard.

En plus de résoudre un mystère de longue date, leurs découvertes pourraient également être importantes pour de nombreux autres types de cancer plus courants.

MSSE – le cancer qui se guérit tout seul

MSSE est extrêmement rare, affectant seulement une poignée de personnes chaque année au Royaume-Uni. Il provoque des tumeurs cutanées plates sur les mains, les bras et le visage qui finissent par disparaître d’elles-mêmes, laissant des cicatrices mais causant peu d’autres dommages durables.

Les scientifiques savent depuis un certain temps que la maladie est causée par une défaillance héréditaire d’un seul gène – la plupart des patients atteints de la maladie peuvent directement retracer leur ascendance à une famille particulière, et le modèle d’héritage correspond à celui observé avec un seul gène similaire. maladies. Mais jusqu’à présent, l’identité du coupable génétique a été un mystère.

Les détectives scientifiques derrière la dernière découverte sont une équipe internationale dirigée par le Dr David Goudie, financé par Cancer Research UK, et ses collègues de l’Université de Dundee, qui publient leurs résultats dans la revue Nature Genetics cette semaine.

Traquer le coupable

Pour trouver le gène responsable de la MSSE, les scientifiques ont effectué un travail de détective génétique classique, en parcourant l’ADN de 60 personnes atteintes de la maladie et de plus de 100 de leurs proches qui n’en étaient pas affectés.

La recherche a révélé que la maladie est causée par des défauts dans un gène appelé TGFBR1 (TGF beta receptor 1). Le gène dit aux cellules de fabriquer une protéine «réceptrice», qui se trouve à la surface de la cellule et reçoit des signaux moléculaires (sous la forme d’une protéine appelée TGF bêta) indiquant à une cellule ce qu’elle doit faire – par exemple, se diviser ou arrêter de se diviser.

Le TGFBR1 a été impliqué dans un certain nombre de types de cancer différents, et environ une personne sur sept dans la population générale serait porteuse d’une version du gène susceptible d’augmenter son risque de contracter la maladie. Des médicaments anticancéreux qui interfèrent avec les signaux bêta du TGF sont actuellement en cours de développement.

Mais contrairement à de nombreuses protéines impliquées dans le cancer, TGFBR1 est « à double face ». Il peut soit ralentir la croissance du cancer, soit l’alimenter, selon le stade de la tumeur.

Un récepteur à deux faces

Grâce aux recherches minutieuses menées par des scientifiques du monde entier, nous en savons maintenant assez sur l’implication du TGFBR1 dans le cancer.

Aux premiers stades du cancer, le TGFBR1 envoie des signaux indiquant à une cellule d’arrêter de se diviser, ce qui freine efficacement la croissance tumorale. Mais après un certain point, TGFBR1 passe du « côté obscur » et envoie à la place des signaux indiquant aux cellules de se diviser plus rapidement et d’accélérer la croissance du cancer.

Curieusement, l’inverse semble se produire dans le MSSE. Au début, les cellules se développent rapidement de manière incontrôlable, formant des tumeurs. Mais ensuite, les «freins» sont serrés, les cellules cancéreuses cessent de croître et les tumeurs disparaissent.

Pour découvrir ce qui se passait dans le MSSE qui le fait se comporter si différemment des cancers plus typiques, le Dr Goudie et son équipe ont examiné les défauts spécifiques du gène TGFBR1 de différents patients.

Ils ont découvert que ces défauts conduisaient soit à la production d’une version non fonctionnelle de la protéine réceptrice, soit à l’absence de production de récepteur.

Un coup double

Nous héritons tous de deux copies de chaque gène – une de notre mère et une de notre père. Dans le cas des personnes atteintes de MSSE, elles ont hérité d’une version défectueuse du gène TGFBR1, tandis que l’autre va bien. La plupart du temps, cette copie saine suffit à compenser la copie défectueuse, mais les problèmes commencent lorsque la version saine est endommagée, par exemple par les processus naturels qui se déroulent dans les cellules ou les rayons ultraviolets du soleil.

Les chercheurs pensent que les cellules qui se retrouvent avec un « double coup » – deux copies défectueuses de TGFBR1 – se développent en tumeurs cutanées qui caractérisent la MSSE. Mais ils pensent également que cette perte complète de TGFBR1 est responsable des propriétés d’auto-guérison inhabituelles du cancer.

En effet, le TGFBR1 n’est pas le seul « récepteur » capable d’intercepter les signaux du TGF bêta. Au fur et à mesure que les tumeurs se développent, les scientifiques soupçonnent que le modèle des signaux bêta du TGF se déplace et change à mesure que d’autres protéines réceptrices entrent en jeu. L’absence totale de TGFBR1 dans ces cancers doit d’une manière ou d’une autre permettre au « bon » côté de la signalisation bêta du TGF de se manifester, provoquant la guérison des tumeurs.

Qu’est-ce que cela signifie pour les autres types de cancer?

Il existe des centaines de types de cancer différents, des plus courants – comme le cancer du sein, de l’intestin, du poumon et de la prostate – aux tumeurs extrêmement rares comme la MSSE. Bien qu’il existe des différences importantes entre les cancers affectant différentes parties du corps, il existe également des similitudes partagées.

Parce que les chercheurs savent déjà que le TGF bêta et ses récepteurs sont impliqués dans de nombreux types de cancer, cette nouvelle découverte pourrait faire la lumière sur un éventail beaucoup plus large de tumeurs. Et si les scientifiques peuvent comprendre exactement comment les changements dans la signalisation bêta du TGF font disparaître les cancers MSSE, peut-être que ces connaissances pourraient être exploitées pour développer de futurs traitements contre le cancer.

Enfin, il convient de noter que ce n’est pas la première fois que la recherche sur un cancer héréditaire rare fait la lumière sur des formes plus courantes de la maladie. Il arrive souvent qu’un défaut génétique héréditaire s’avère être impliqué dans des cancers « sporadiques » – des tumeurs qui se développent à la suite de dommages aléatoires à l’ADN détectés au cours de la vie d’une personne.

Un bon exemple de ceci est la maladie de l’ataxie télangiectasie, causée par l’héritage d’une version défectueuse du gène ATM. Bien que la maladie soit extrêmement rare, les chercheurs savent maintenant que le gène ATM est défectueux dans un certain nombre de cancers sporadiques et que les personnes qui héritent de versions spécifiques du gène sont plus susceptibles de développer certains cancers.

Ainsi, alors qu’une histoire sur un cancer rare qui guérit d’elle-même peut sembler être une nouveauté médicale, cette nouvelle découverte pourrait aider à révéler davantage de secrets moléculaires qui se trouvent au cœur de nombreuses tumeurs plus courantes.

Kat

Référence:

Goudie, D. et al (2011). L’épithéliome épidermoïde multiple auto-cicatrisant est causé par un spectre de mutations spécifiques à la maladie dans TGFBR1 Génétique de la nature DOI : 10.1038/ng.780