Cellules de myélome vivantes (vertes) et mortes (rouges) au microscope. Crédit : Auner labo
La résilience des cellules cancéreuses et leur capacité à survivre dans des conditions extrêmes sont en grande partie ce qui rend le cancer si difficile à traiter.
Mais être des survivants aussi efficaces peut avoir un coût.
Un groupe de nos scientifiques commence à découvrir de nouvelles vulnérabilités dans les cellules cancéreuses, qui apparaissent lorsqu’elles entrent en « mode de survie ».
En bas, mais pas dehors
L’équipe de recherche, basée à l’Imperial College de Londres, a examiné les effets de la chimiothérapie sur les cellules du myélome multiple, un cancer agressif qui prend naissance dans la moelle osseuse.
Trois membres du laboratoire Auner. Dr Paula Saavedra-Garcia (à gauche), Dr Monica Roman-Trufero (au milieu) et Dr Holger Auner (à droite). Crédit : Auner labo.
Ils ont vu ce qui était attendu – certaines cellules ont été tuées immédiatement, tandis que d’autres ont survécu.
Ils ont supposé que certains de ces survivants s’en sont sortis raisonnablement indemnes. Mais le groupe qui les intéressait le plus était les cellules cancéreuses qui ont survécu, mais de justesse.
« Je pensais que ce groupe de cellules devait être reparti avec un certain niveau de stress », explique le Dr Holger Auner, chef de l’équipe impériale.
« Pour survivre à long terme, ils ont dû faire face à ce stress en réparant les dommages et en restaurant les processus qui leur permettent de fonctionner à nouveau comme des cellules cancéreuses efficaces ».
La résolution du stress à un coût
Une cellule cancéreuse « efficace » est une cellule qui peut croître, se diviser et a le potentiel de se propager à d’autres régions du corps, dans un processus appelé métastase.
Maintenir ces processus est une chose, nécessitant une énorme quantité d’énergie et de ressources d’une cellule cancéreuse. Mais devoir restaurer ces processus tout en se remettant des effets toxiques de la chimiothérapie est encore plus éprouvant.
Et avec des ressources limitées disponibles pour les cellules cancéreuses, elles sont obligées de sacrifier des processus moins essentiels pour récupérer et survivre.
« Les cellules doivent consacrer de l’énergie et des efforts à la résolution de ce stress », explique Auner. « Et dans la nature, il y a ce principe de compromis qui signifie que chaque système biologique est généralement limité dans ses ressources. »
Auner compare ce processus de compromis à ce que le corps humain éprouve après un exercice intensif.
« Si vous courez longtemps, vous mettez votre corps sous un niveau élevé de stress d’endurance, et votre corps utilisera beaucoup d’énergie et de ressources pour vous empêcher de vous effondrer pendant votre course.
«Mais si vous essayez ensuite de soulever des poids, vous constaterez que c’est plus difficile que si vous n’aviez pas couru en premier. C’est parce que votre corps a dû allouer de l’énergie à l’endurance, le laissant avec moins à utiliser pour la force ».
Il en est de même pour le cancer. Ce qui soulève la question : ces compromis ouvrent-ils des vulnérabilités dans les cellules cancéreuses stressées ?
L’équipe est partie à la chasse.
Recherche de vulnérabilités
Le Dr Paula Saavedra-Garcia, auteur principal de l’article, utilise un gel en laboratoire. Crédit : Auner labo.
L’une des vulnérabilités les plus prometteuses découvertes par l’équipe était la dépendance des cellules myélomateuses à une molécule qui joue un rôle vital dans la réponse des cellules au stress ou à un manque de nutriments, connue sous le nom de GCN2.
L’objectif principal de GCN2 est d’empêcher la cellule de produire trop de protéines lorsque les acides aminés – les éléments constitutifs des protéines – sont rares.
Ce qui a un grand impact – les protéines, ainsi que la constitution de nos muscles et de nos os, jouent un rôle clé dans chaque processus qui se déroule dans nos cellules.
Il peut sembler contre-productif d’arrêter la production d’un composant aussi vital à un moment aussi critique. Mais tout est question de limitation des dégâts.
Parce que pour que les protéines remplissent avec succès un éventail complexe de tâches à l’intérieur de nos cellules, leur structure – et donc leur production – doit être finement ajustée.
Si la chaîne de montage devient stressée, elle devient improductive et peut même commencer à commettre des erreurs. Entraînant des produits cassés ou défectueux, déformés.
Ce n’est pas seulement un gros gaspillage d’énergie pour la cellule, mais c’est mauvais pour la cellule. L’accumulation de ces protéines déformées peut être toxique.
En arrêtant le fonctionnement des usines de protéines à pleine capacité, le GCN2 activé aide à réduire le nombre de protéines déformées et garantit que la cellule utilise les ressources avec précaution pendant qu’elle récupère.
Cette période de récupération a pris plusieurs jours, au cours desquels les cellules se sont couchées et GCN2 arrête la production de protéines. Donc, le timing, comme toujours, c’est tout.
« Nous devons nous assurer de toucher les cellules lorsqu’elles sont déjà en panne », explique Auner. L’équipe se concentre désormais sur la molécule GCN2 et son potentiel en tant que cible médicamenteuse.
En théorie, donner aux gens un médicament pour cibler et désactiver le GCN2 après la chimiothérapie pourrait faire basculer les cellules stressées par-dessus bord, aidant à éliminer les cellules qui ont été affectées par la chimiothérapie, mais pas tout à fait tuées par celle-ci.
Et pour Auner, cela commence par le myélome multiple.
Repousser le myélome
Le laboratoire d’Auner se concentre sur les cancers du sang, en particulier le myélome multiple.
Alors que le myélome peut entrer en rémission, ce qui signifie que la personne ne présente aucun signe physique de la maladie, il est très probable qu’il réapparaisse. Que ce soit après quelques mois ou quelques années.
« Quand j’ai commencé il y a 20 ans, j’ai trouvé très difficile de faire les cliniques de myélome parce que nous ne pouvions pas faire grand-chose pour les patients.
« Aujourd’hui, de nombreux patients vivent une décennie ou même plus. »
L’approche thérapeutique actuelle du myélome multiple vise à « le repousser », comme le décrit Auner. Les traitements du myélome sont souvent administrés en doses hebdomadaires qui tuent à chaque fois une fraction des cellules myélomateuses, mais pas toutes.
Les recherches d’Auner pourraient aider à augmenter le nombre de cellules éliminées après chaque cycle de traitement, ajoutant éventuellement des années à la vie des gens.
« Ce n’est probablement pas un remède », dit Auner, « mais cela pourrait être un autre pas dans la bonne direction pour les patients atteints de myélome et nous ne pouvons pas sous-estimer l’importance des mois ou des années de vie supplémentaires pour une personne. »
Et ça ne s’arrête pas là. Les cellules myélomateuses ne sont pas les seules à être stressées lorsqu’elles sont bombardées de chimiothérapie.
« En examinant les vulnérabilités induites par le stress dans un cancer, vous pourriez identifier de très bonnes cibles médicamenteuses auxquelles nous n’avions pas pensé auparavant dans d’autres cancers », explique Auner.
« Nous avons trouvé un moyen de transformer l’incroyable capacité du cancer à survivre dans les conditions les plus difficiles, en quelque chose que nous pouvons utiliser contre lui. »
Ellie Bennett est responsable des médias scientifiques à Cancer Research UK