Seigneur des Anneaux – Cohesin et cancer

Seigneur des Anneaux – Cohesin et cancer

Lorsque les médias parlent de percées dans la recherche sur le cancer, ils nous portent souvent à croire qu’un remède pour des milliers de personnes est proche. Mais la réalité est assez différente. Lorsque les scientifiques utilisent le mot « percée » – et ils le font rarement – ​​ils ont tendance à parler de quelque chose de moins concret mais non moins passionnant – des découvertes fondamentales qui changent notre façon de voir le cancer.

L’un de nos scientifiques, le professeur Kim Nasmyth, a récemment fait une telle découverte. Mais de quoi s’agissait-il ?

Division cellulaire et connexion de cohésine
Notre corps a besoin d’un apport constant de nouvelles cellules, pour la croissance, la guérison et pour remplacer les anciennes et mortes, en particulier dans des endroits comme notre intestin, notre peau et notre moelle osseuse. Les cellules sont fabriquées par division cellulaire – une cellule se divise pour produire deux « filles », dans un processus appelé mitose. Le cancer survient lorsque ce processus tourne mal et devient incontrôlable.

Dans une cellule, l’information génétique est stockée sous forme de chromosomes – de longues molécules d’ADN. Ainsi, lorsqu’une cellule se divise, elle doit copier tous ses chromosomes afin que chaque cellule fille possède un complément complet de gènes. Juste avant que la cellule ne se divise, elle contient une « double dose » de chromosomes, et ceux-ci doivent être séparés lorsque la cellule se divise en deux.

Ainsi, dans un exploit remarquable d’ingénierie miniature, les deux ensembles de chromosomes sont alignés le long d’un échafaudage moléculaire au milieu de la cellule, puis séparés des côtés opposés de la cellule lors de sa division. Mais les détails exacts de la façon dont cela se produit sont encore un peu mystérieux.

En essayant de comprendre ce processus critique, les scientifiques ont découvert que chaque paire de chromosomes est maintenue ensemble par une protéine appelée cohésine. Et ils ont découvert que lorsque la cellule est prête à se diviser, la cohésine est en quelque sorte décomposée et les chromosomes sont séparés de manière égale dans les deux nouvelles filles.

Si quelque chose ne va pas avec ce processus et que la cohésine ne fonctionne pas correctement, alors la cellule peut mourir (si elle ne peut pas se diviser du tout), ou elle peut se diviser mais partager les chromosomes de manière inégale entre les cellules filles. Si cela se produit, les nouvelles cellules manqueront de certains gènes ou auront des copies supplémentaires – l’une ou l’autre de ces situations est bien connue pour conduire au cancer.

En forme d’anneau – mais comment ça marche ?
Nous savons donc que la cohésine est une molécule très importante, mais on ne sait pas exactement comment elle fonctionne. La cohésine est composée de trois « blocs de construction » moléculaires plus petits, formant une structure en anneau. Des chercheurs du monde entier ont proposé diverses idées pour expliquer comment il maintient réellement les chromosomes ensemble.

Certains scientifiques ont suggéré que la cohésine emprisonne les paires de chromosomes à l’intérieur d’un anneau, comme un élastique enroulé autour de pailles (le « modèle en anneau »). Mais d’autres pensent qu’il agit comme Blu-Tack, assis entre les chromosomes et les collant ensemble.

De toute évidence, ces processus se déroulent à une échelle beaucoup trop miniature pour voir la structure précise au microscope, et les résultats de nombreuses expériences n’ont pas été concluants – ils pourraient soutenir l’une ou l’autre théorie.

Scellement de l’anneau
Le professeur Kim Nasmyth est un expert mondial de la cohésion – en fait, il l’a découverte en 1997. C’est lui qui a proposé le premier le modèle de bague et a travaillé dur pour savoir si c’est vrai. Pour ce faire, il a conçu une expérience simple sur des levures, qui ont des chromosomes circulaires (les chromosomes humains sont droits, comme des lacets).

Nasmyth et son équipe ont utilisé des techniques d’ingénierie moléculaire intelligentes pour produire une forme de cohésion dans laquelle ses éléments constitutifs pourraient être collés ensemble de manière permanente dans des circonstances spécifiques, en collant l’anneau. Ils ont ensuite fait pousser de la levure portant cette forme modifiée. Ensuite, ils ont ajouté un produit chimique appelé «agent de réticulation» à la cellule, qui «colle» l’ADN à toutes les protéines voisines, y compris toutes les molécules de cohésine.

Ensuite, les chercheurs ont ouvert les cellules de levure, séparé les faisceaux d’ADN-cohésine des cellules de levure. Enfin, ils ont rompu les liaisons croisées entre l’ADN et la cohésine et ont découvert que les chromosomes circulaires étaient piégés à l’intérieur de l’anneau de cohésine scellé.

Si le « modèle Blu-Tack » avait été correct, les chromosomes de levure auraient été trouvés sous forme de cercles individuels. Mais les scientifiques ont découvert que les chromosomes étaient toujours appariés, prouvant qu’ils étaient liés par l’anneau scellé.

Cela prouve donc que le modèle de bague est correct !

Voici une petite image pour expliquer ce qu’ils ont trouvé – les chromosomes de levure sont en orange, tandis que l’anneau de cohésine scellé est bleu.

Simple mais difficile
Bien que cela semble être une idée très simple, il a fallu plusieurs années pour que les expériences fonctionnent. Jusqu’à présent, le modèle en anneau n’a été prouvé que chez la levure, mais il est fort probable qu’il sera vrai pour des organismes plus complexes – y compris les humains – car les protéines de la cohésine sont similaires dans la plupart des êtres vivants.

L’article décrivant ces résultats a été publié dans la revue Nature, l’une des principales publications scientifiques au monde, et constitue une percée majeure dans le domaine de la recherche sur les chromosomes. Le professeur Nasmyth le décrit comme « un élément fondamental de la compréhension de la biologie des chromosomes ».

Cela signifie que les scientifiques du monde entier peuvent désormais aller de l’avant avec des études sur la cohésine et son mécanisme – et trouver des moyens de la cibler pour traiter le cancer. L’étape suivante consiste à découvrir comment les chromosomes entrent et sortent de l’anneau. C’est quelque chose sur lequel le professeur Nasmyth et son équipe vont travailler.

Cela ne mènera peut-être pas à un nouveau traitement contre le cancer demain, ni même dans les cinq prochaines années, mais ce simple tour de l’anneau moléculaire a ouvert la porte à un nouveau monde à explorer pour les chercheurs en chromosomes.

Vous pouvez entendre le professeur Nasmyth parler de la cohésine et de ses recherches dans ce podcast de la conférence 2008 du NCRI sur le cancer.

Kat