Science Snaps : à la recherche d’indices sur le début du cancer de l’intestin

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Section du côlon humain montrant des cryptes en forme de saucisse.

Section du côlon humain montrant des cryptes en forme de saucisse. Section du côlon humain montrant des cryptes en forme de saucisse. La section a été colorée pour une protéine appelée MAOA (indiquée en marron). La crypte bleue porte un défaut dans le gène MAOA, ce qui arrête la fabrication de la protéine et signifie que la crypte n’apparaît plus comme brune. Image reproduite avec l’aimable autorisation du laboratoire Winton.

Cora Olpe est doctorante à l’institut Cancer Research UK Cambridge, en collaboration avec le Dr Doug Winton. Elle s’intéresse à la façon dont les cellules souches intestinales acquièrent des défauts au fil du temps et comment celles-ci se propagent pour générer de grandes zones mutées, ce qui pourrait favoriser le cancer.

Dans ce post d’invité, elle écrit sur le travail de son laboratoire pour découvrir comment le cancer de l’intestin se développe.

L’intestin humain est un long tube recouvert d’une seule couche de cellules, qui se regroupe et forme des poches appelées cryptes.

Cette couche unique de cellules est exposée à beaucoup de choses tout au long de la journée et les cellules mortes sont constamment retirées du corps et remplacées, grâce à des cellules souches spéciales qui vivent au fond des cryptes.

Et enterrés dans ces cryptes pourraient être des indices sur la façon dont le cancer de l’intestin se développe.

Les scientifiques pensent que les cancers de l’intestin naissent de ces cellules souches. Si les cellules souches développent des défauts dans leur ADN qui les obligent à se diviser plus qu’elles ne le devraient, elles peuvent devenir un amas de cellules en croissance qui peuvent être identifiées d’abord comme un polype, puis comme une tumeur. Et dans certains cas, ces excroissances deviendront cancéreuses.

Ainsi, pour comprendre comment le cancer de l’intestin se développe, nous devons étudier comment les cellules souches normales fonctionnent et comment elles deviennent défectueuses.

À la recherche de cryptes défectueuses

Premièrement, nous avons besoin d’un moyen de mettre en évidence les cryptes qui ont des défauts d’ADN.

L’ADN de chaque cellule contient les informations nécessaires à la fabrication des protéines. Certains défauts peuvent empêcher la cellule de produire une protéine. Ainsi, en « peignant » certaines protéines en marron, en utilisant une méthode appelée immunohistochimie, nous pouvons détecter quand elles sont absentes, car une couleur de fond bleue est révélée. Vous pouvez le voir dans l’image ci-dessous.

Coupe de côlon humain colorée pour une protéine appelée MAOA (en marron). La crypte bleue porte une faille dans le MAAO gène, qui arrête la fabrication de la protéine et signifie que la crypte n’apparaît plus comme brune. Avec cette méthode, nous pouvons suivre la propagation des mutations sans regarder l’ADN des cellules. Image reproduite avec l’aimable autorisation du laboratoire Winton.

Les cryptes bleues portent notre faute d’intérêt. Je me souviens encore de la première fois que j’ai vu une des cryptes bleues parmi la foule de marrons. C’était électrisant.

En utilisant cette technique, nous avons ensuite peint de nombreux échantillons d’intestins sains de personnes âgées de 8 à 93 ans, puis avons compté le nombre de cryptes bleues.

C’était un peu un marathon de microscopie, mais ce que nous avons trouvé était passionnant.

Accumulation de défauts

Nous avons constaté que les échantillons d’intestins de personnes âgées avaient plus de cryptes mutantes que celles de personnes plus jeunes. Ainsi, en vieillissant, nous accumulons des défauts dans les cellules souches de nos intestins.

Mais ce qui était plus intéressant, c’était la façon dont les cryptes mutantes se divisent. En règle générale, les cellules individuelles de notre corps se divisent. Mais nous avons découvert que les cryptes mutantes semblent faire quelque chose de différent. On dirait qu’ils subissent un processus appelé fission, où toute la crypte se divise en deux.

Cela crée des plaques de cryptes mutantes dans la muqueuse de l’intestin, comme on peut le voir sur l’image ci-dessous.

Coupe de côlon humain colorée pour une protéine appelée MAOA (en marron).  Les cryptes bleues portent un défaut dans le gène MAOA, ce qui arrête la fabrication de la protéine et signifie que la crypte n

Coupe de côlon humain colorée pour une protéine appelée MAOA (en marron). Les cryptes bleues portent une faille dans le MAAO gène, qui arrête la fabrication de la protéine et signifie que la crypte n’apparaît plus comme brune. Nous pensons que la faille apparaît dans une crypte qui se divise ensuite encore et encore (dans un processus appelé « fission ») pour former des parcelles de cryptes mutantes. Image reproduite avec l’aimable autorisation du laboratoire Winton.

Différentes fautes génétiques affectent ces processus de différentes manières. Certains génèrent à peine des patchs. D’autres, comme ceux du gène cancérigène KRAS, semblent affecter fortement la fission pour créer de grandes parcelles de 100 cryptes mutantes ou plus.

Cela pourrait être important pour le cancer, car plus vous avez de cryptes mutantes, plus grandes sont les chances que les cellules à l’intérieur de ces cryptes développent des mutations supplémentaires qui pourraient conduire au cancer.

Changer l’histoire

Nous avons également trouvé une grande variation dans le nombre de cryptes mutantes parmi les différents échantillons que nous avons examinés. Cela peut suggérer que le mode de vie pourrait affecter la façon dont les cellules souches se comportent et acquièrent des défauts d’ADN. De même, la génétique d’une personne peut également jouer un rôle.

Nous n’avons pas encore de réponses à cela, mais nous approfondissons les données pour savoir si les cellules souches trouvées dans l’intestin se comportent différemment en fonction de facteurs tels que le tabagisme, l’alcool et l’obésité. Nous utilisons également le séquençage de l’ADN pour examiner la variation génétique entre les échantillons de personnes.

Ensemble, ces données nous aideront à comprendre pourquoi le cancer du côlon affecte certaines personnes et pas d’autres.

Cora Olpe est doctorante au Cancer Research UK Cambridge Institute

Référence

Nicholson et al. (2018) Fixation et propagation de mutations somatiques dans l’épithélium colique humain adulte. Cellule souche. DOI : 10.1016/j.stem.2018.04.020