Rucaparib : cibler la réparation de l’ADN et le point de vue d’un patient

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Les inhibiteurs de l’enzyme de réparation de l’ADN poly (ADP-ribose) polymérase (PARP) tuent les tumeurs déficientes en BRCA et ont une activité significative en monothérapie et en thérapie combinée. Le professeur Herbie Newell, de l’Université de Newcastle (avec Hilary Calvert, Nicola Curtin, Barbara Durkacz, Bernard Golding, Roger Griffin et Ruth Plummer), faisait partie de l’équipe responsable de la fabrication de l’inhibiteur de PARP rucaparib.

En décembre 2016, la FDA a accéléré le traitement du rucaparib (Rubraca®) en clinique pour traiter les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé qui ont reçu au moins deux chimiothérapies antérieures et dont les tumeurs présentent une mutation du gène BRCA. Ici, Herbie explique le début de l’histoire.

« À la fin des années 1980, le témozolomide, un agent de méthylation de l’ADN, était la drogue du moment. Nous avons pensé qu’un inhibiteur de PARP devrait rendre le témozolomide, ainsi que certains autres médicaments et rayonnements ionisants, plus actifs en inhibant la réparation de l’ADN. Il y avait beaucoup de scepticisme de la part de la pharma car ils ont déclaré qu’un inhibiteur de PARP ne serait pas un médicament autonome et augmenterait la toxicité ; par conséquent, il n’y avait pas d’intérêt commercial majeur. Néanmoins, dans le cadre d’une collaboration entre l’Unité de recherche sur le cancer et l’École de chimie, nous avons créé un groupe de découverte de médicaments à Newcastle en 1990 pour fabriquer et tester des inhibiteurs de PARP. Le rucaparib a ensuite été identifié en collaboration avec Agouron et Pfizer GRD, et est actuellement développé et commercialisé par Clovis Oncology.

La percée critique pour les inhibiteurs de PARP a été la reconnaissance de l’activité d’un agent unique dans les cellules défectueuses pour la réparation par recombinaison homologue, comme dans les tumeurs déficientes en BRCA (rapporté indépendamment dans Nature en 2005 par deux équipes britanniques). Avec l’aide du CRUK Center for Drug Development, le rucaparib est entré dans les essais de phase 1 en 2003, et a continué à stimuler des niveaux élevés d’intérêt commercial pour les inhibiteurs de PARP dans plusieurs sociétés. La FDA a approuvé le rucaparib en décembre 2016, après l’avoir précédemment identifié comme un médicament révolutionnaire.

En 2003, le professeur Ruth Plummer, aujourd’hui présidente du comité des nouveaux agents, a rédigé la prescription du premier patient au monde à être traité par rucaparib, le premier patient cancéreux à être traité par un inhibiteur de PARP. « Il a toujours été clair que nous avions un médicament qui faisait quelque chose. Nous avons des patients dont les scanners sont actuellement clairs et le sont depuis quelques années maintenant. C’est fantastique – vraiment génial. Le patient de notre premier essai ne vient même pas à la clinique maintenant – il est sorti !

Susan Ross : le point de vue d’un patient sur le rucaparib

Susan RossSusan Ross de Whitley Bay à Tyne and Wear a reçu pour la première fois un diagnostic de cancer de l’ovaire avec une mutation du gène BRCA il y a 10 ans. Ici, Susan explique son expérience de participation à un essai clinique de rucaparib (Rubraca®) au Northern Center for Cancer Care à Newcastle.

« Au début de 2015, on m’a dit que le cancer de l’ovaire était revenu et que malheureusement une opération n’était pas possible. Je faisais face à la perspective d’avoir à nouveau une chimiothérapie. Auparavant, j’avais subi trois cycles de chimiothérapie ainsi que quatre opérations, donc sachant quel traitement allait impliquer, mon cœur s’est effondré. J’ai pensé « Puis-je recommencer ? » et « Est-ce que je veux vraiment revivre ça ? »

Mon consultant a organisé un test de mutation du gène BRCA, qui a montré que j’étais porteur de la mutation BRCA2. On m’a alors proposé de faire un essai clinique de ce nouveau traitement, le rucaparib, et je l’ai saisi à deux mains.

Mes soins sont supervisés par le Dr Yvette Drew, et je me rends à l’unité toutes les trois semaines pour être surveillée et discuter de mes inquiétudes avec les infirmières et les médecins. Je prends du rucaparib dans le cadre de cet essai depuis décembre 2015 et c’est le meilleur que j’ai ressenti depuis 10 ans, à la fois physiquement et mentalement. Avec l’aide et le soutien de tout le personnel, j’ai l’impression d’avoir repris ma vie en main.

Faire partie d’un essai clinique signifie que je suis surveillé de très près. Je suis très reconnaissant envers tous ceux qui ont été impliqués dans le développement du rucaparib et pour avoir rendu cet essai clinique possible. Faire partie d’un essai clinique est une occasion d’aider à faire une différence, d’aider les patients atteints de cancer à l’avenir et, espérons-le, de trouver un remède à cette terrible maladie. Je le referais en un instant.