Résoudre un mystère du cancer du sein – pourquoi les femmes « doublement positives » s’en sortent-elles mieux ?

Lorsqu’un médecin soupçonne qu’une femme pourrait avoir un cancer du sein, l’une des premières choses qu’il fait est de prélever un petit échantillon de cellules de son sein, appelé biopsie, pour des tests.

Les cellules de ce petit échantillon de tissu portent des réponses à des questions cruciales sur ce qui se passera ensuite. D’abord et avant tout, est-ce un cancer ou pas ? S’il s’agit d’un cancer, a-t-il commencé à se propager ? Et à quel point il est susceptible d’être agressif?

Les niveaux de différentes molécules dans ces cellules fournissent également des informations sur la nature du cancer – et dans le cancer du sein, l’un des plus cruciaux pour guider le traitement est le récepteur aux oestrogènes (ER).

Les femmes ayant des niveaux élevés de cette molécule dans leurs cellules cancéreuses (appelées cancer du sein «ER-positif») bénéficient d’une hormonothérapie – des médicaments qui abaissent leurs niveaux d’œstrogène ou empêchent les cellules cancéreuses de répondre à l’hormone. Environ 7 femmes sur 10 ont un cancer du sein ER-positif.

Mais il y a une deuxième molécule – la récepteur de la progestérone (PR) – dont les niveaux à l’intérieur des cellules cancéreuses du sein semblent également être importants. Les médecins savent depuis longtemps que les femmes ayant des niveaux élevés de les deux les récepteurs de l’œstrogène et de la progestérone (« double-positif ») ont les meilleures chances de survie – ils répondent mieux au traitement et leur cancer est moins susceptible de se propager.

Mais ces femmes « doublement positives » reçoivent le même traitement hormonal que celles qui n’ont pas de récepteur de progestérone dans leur cancer du sein, de sorte que les médecins ne testent plus systématiquement cette deuxième molécule.

Jusqu’à présent, on ne savait pas pourquoi le fait d’avoir des niveaux élevés des deux molécules est une bonne nouvelle pour le patient, ou quel avantage apporte le test de la progestérone.

Mais grâce au chercheur de Cambridge Cancer Research UK, le Dr Jason Carroll et son équipe, ainsi qu’à leurs collègues de l’Université d’Adélaïde en Australie, il y a enfin des réponses à ce mystère.

Aujourd’hui, ils ont publié les résultats surprenants d’une étude dans la revue Nature cela résout enfin l’énigme de savoir pourquoi les femmes « doublement positives » réussissent mieux.

Et si leurs résultats sont confirmés dans des études de suivi, cela pourrait faire une grande différence dans la façon dont les femmes sont traitées.

Comment fonctionnent les récepteurs ER et PR ?

Seuls certains types de cellules qui répondent aux hormones fabriquent ces récepteurs, par exemple les cellules mammaires, ovariennes et utérines.

Les deux récepteurs sont directement impliqués dans l’activation et la désactivation des gènes – ils sont appelés facteurs de transcription.

Lorsque l’œstrogène et la progestérone sont présents, ces hormones se collent physiquement à leur récepteur respectif, les faisant se déplacer dans le noyau de la cellule, où l’ADN est logé. Ils peuvent ensuite se fixer à des régions spécifiques de notre ADN et activer ou désactiver des gènes, modifiant ainsi le comportement de la cellule.

Lorsque le cancer du sein se développe, les cellules tumorales deviennent trop sensibles aux œstrogènes. Lorsque l’œstrogène active le récepteur des œstrogènes, il active un panel de gènes qui ordonnent aux cellules de continuer à se diviser, entraînant la croissance tumorale :

Mais que se passe-t-il lorsque les cellules cancéreuses du sein ont également un récepteur de progestérone fonctionnel ? Le Dr Carroll et son équipe ont entrepris de le découvrir.

Le premier indice

La première pièce du puzzle s’est mise en place lorsqu’ils ont examiné la relation physique entre les deux récepteurs. En utilisant des cellules cancéreuses du sein « double positives » cultivées en laboratoire, ils se sont assurés que les cellules avaient suffisamment d’œstrogène et de progestérone pour activer les deux récepteurs, puis ils ont ouvert les cellules.

Lorsqu’ils ont utilisé une méthode sophistiquée pour « repêcher » le récepteur de la progestérone du mélange résultant, ils ont découvert quelque chose d’inattendu : il était physiquement collé au récepteur des œstrogènes. C’était une forte indication que la progestérone – via le récepteur de la progestérone – affectait d’une manière ou d’une autre le fonctionnement du récepteur des œstrogènes.

En utilisant les mêmes cellules cancéreuses du sein cultivées en laboratoire et exposées uniquement à l’œstrogène, les chercheurs ont utilisé une technologie de pointe pour identifier les sites de l’ADN des cellules où le récepteur d’œstrogène activé s’est attaché – d’où les gènes qu’il contrôlait.

Mais lorsque les scientifiques ont également ajouté de la progestérone aux cellules, cela a provoqué un changement rapide des points où le récepteur des œstrogènes s’est attaché à l’ADN.

Au moins 470 gènes étaient contrôlés différemment lorsque les deux hormones étaient présentes par rapport à l’œstrogène seul – le récepteur de la progestérone « reprogrammait » en fait le récepteur des œstrogènes, modifiant les gènes qu’il influence.

Mais, la partie la plus cruciale était l’effet global sur les cellules cancéreuses elles-mêmes – la progestérone semblait empêcher les cellules de croître aussi rapidement.

En modifiant le « programme » génétique, le récepteur de la progestérone freinait la croissance des cellules.

Voir c’est croire

Les cellules utilisées dans les expériences ci-dessus sont basées sur des échantillons de tissus prélevés il y a plusieurs décennies et maintenus artificiellement en croissance dans un laboratoire (appelés «lignées cellulaires»). Il s’agit d’un bon point de départ, mais il était important de montrer que cette « reprogrammation des urgences » se produit réellement dans la maladie humaine.

L’équipe a donc mis au point une technique spéciale développée par des scientifiques du laboratoire du professeur Wayne Tilley à l’Université d’Adélaïde en Australie. Cela a permis de prélever de petits échantillons de tissu tumoral sur des femmes atteintes d’un cancer du sein et de les cultiver en laboratoire pendant une courte période.

Remarquablement, l’équipe a constaté exactement le même effet – l’ajout de progestérone en même temps que l’œstrogène ralentissait la vitesse de croissance des tumeurs.

Ils ont également observé exactement le même phénomène chez des souris transplantées avec des cellules cancéreuses du sein humain : les œstrogènes alimentaient la croissance des tumeurs, mais la progestérone freinait à nouveau.

La dernière expérience, et la plus cruciale, était de voir si leurs découvertes avaient des implications potentielles pour le traitement du cancer du sein. Travaillant à nouveau avec des souris transplantées avec des échantillons de tumeurs et recevant des œstrogènes, les chercheurs ont utilisé le traitement standard du cancer du sein hormono-sensible – le tamoxifène, qui a ralenti la croissance tumorale.

Mais quand ils ont donné aux souris du tamoxifène ET de la progestérone, les tumeurs se sont développées encore plus lentement.

Changer la façon dont le cancer du sein est traité?

La recherche du Dr Carroll est un grand pas en avant dans la compréhension du rôle du récepteur de la progestérone dans le cancer du sein. Jusqu’à présent, sa présence était simplement considérée comme une indication des chances de survie d’une femme.

Mais les résultats de l’étude du Dr Carroll révèlent que le récepteur lui-même est la raison directe pourquoi ces femmes ont de meilleures perspectives.

Comprendre le rôle du récepteur de la progestérone en tant que frein à main moléculaire sur la croissance alimentée par les œstrogènes pourrait également expliquer l’observation selon laquelle les cancers du sein évoluent fréquemment pour se débarrasser de leurs récepteurs de la progestérone – c’est un avantage pour le cancer, l’aidant à se développer plus rapidement.

Cette nouvelle recherche offre une occasion unique d’exploiter l’action de freinage du récepteur avec l’hormonothérapie pour améliorer les résultats du cancer du sein. Selon le Dr Carroll, c’est précisément ce qui doit être fait, et les prochaines étapes sont évidentes.

« Les résultats sont assez clairs et ont potentiellement des avantages directs pour de nombreuses femmes atteintes d’un cancer du sein », nous a-t-il dit.

« Nous discutons déjà d’un essai clinique pour tester si le fait de donner aux femmes atteintes d’un cancer du sein double positif ER/PR de la progestérone, en plus de médicaments bloquant les œstrogènes, aide plus de femmes à survivre à cette maladie ».

En cas de succès, ils suggèrent qu’il pourrait bénéficier jusqu’à la moitié des femmes diagnostiquées avec la maladie.

Il est même possible que la nouvelle technique du professeur Tilley consistant à cultiver des échantillons de tissus tumoraux en laboratoire puisse constituer la base d’un test pour aider les médecins à identifier qui pourrait bénéficier de cette combinaison de traitements.

« La technologie pionnière que nous avons utilisée dans cette étude pourrait être utilisée comme un moyen simple de voir si l’ajout de progestérone aux médicaments bloquant les œstrogènes ralentit davantage la croissance tumorale », prédit Tilley.

Cette nouvelle double thérapie potentielle est encore loin d’être atteinte – il reste encore beaucoup de recherches cliniques à faire avant de savoir avec certitude que l’administration de progestérone aux femmes atteintes d’un cancer du sein « double positif » les aidera définitivement.

Mais c’est une démonstration élégante et passionnante de la façon dont la greffe dure dans les laboratoires du monde entier continue de faire des progrès contre une maladie qui, malgré des progrès incontestables, coûte toujours la vie à près de 12 000 femmes britanniques chaque année.

– Emma

[Note: In the light of media coverage of this story this morning, we want to clear up an important point: the effects observed in this study were from using progesterone itself. Many contraceptives, and certain forms of HRT, contain derivatives of progesterone (e.g. medroxyprogesterone acetate, MPA) – these seem to act differently. So headlines claiming that a hormone ‘found in The Pill slows growth of tumours’ are slightly inaccurate.]