Reconstituer l’évolution du cancer du rein

Il y a plus dans l’histoire qu’une histoire intéressante. L’étude du passé nous permet d’en tirer des enseignements et de comprendre ce que l’avenir nous réserve.

Il en est de même pour le cancer.

En étudiant le passé de la maladie, les scientifiques espèrent prédire la voie que les cancers pourraient prendre chez les patients à l’avenir. Et cela pourrait nous aider à nous orienter vers un traitement plus personnalisé.

Pour le cancer du poumon, cette possibilité alléchante a été mise en évidence l’année dernière par un duo d’études marquantes du projet TRACERx financé par Cancer Research UK, qui suit la génétique de la maladie au fil du temps. Maintenant, un trio d’articles scientifiques publiés dans la revue Cell a dévoilé les mêmes détails dans le cancer du rein, traçant les différences entre les cancers des patients au fur et à mesure qu’ils se développent.

Cela pourrait nous aider à prédire comment le cancer d’un individu peut évoluer.

– Dr Samra Turajlic

« Ce que nous avons fait, c’est déterminer l’ordre exact dans lequel les événements génétiques critiques se produisent, ainsi que leur calendrier – qu’ils se produisent tôt dans la vie de la tumeur ou très tard après que la majeure partie de la tumeur s’est développée », déclare le Dr Samra Turajlic, du Francis Crick Institute et du Royal Marsden Hospital, l’un des principaux chercheurs à l’origine des études.

« Ce faisant, nous avons montré comment le chemin évolutif d’une tumeur influence son comportement. À l’avenir, cela pourrait nous aider à prédire comment le cancer d’un individu peut évoluer, en distinguant ceux qui sont susceptibles de se propager rapidement de ceux qui se développent lentement et peuvent ne jamais se propager.

Lire le journal du cancer

Au fur et à mesure qu’un cancer se développe et se développe, sa constitution génétique change, devenant plus endommagé et distinct du tissu sain dont il est issu. Au fil du temps, les cellules cancéreuses deviennent même différentes les unes des autres, donnant lieu à un « patchwork » évolutif plutôt qu’à un faisceau uniforme de cellules cancéreuses. Cela représente à la fois un défi et une opportunité pour les chercheurs.

Pour produire un profil génétique pour un cancer, les scientifiques ont besoin d’un échantillon, ou d’une biopsie, de la tumeur. Mais ils n’ont généralement accès qu’à un seul échantillon, ce qui pourrait donner un aperçu trompeur de ces tumeurs « patchwork ».

Ainsi, si les scientifiques ont plus d’échantillons d’une tumeur, la diversité génétique peut être entièrement cartographiée, agissant comme un enregistrement caché de l’histoire évolutive de la tumeur. Si un défaut génétique est trouvé dans chaque échantillon, alors il doit être apparu tôt dans l’histoire de la tumeur, lorsqu’un petit nombre de cellules se multipliaient en un plus grand pool de copies génétiquement identiques. Alors que ces défauts génétiques qui ne sont trouvés que dans un ou deux échantillons de tumeurs doivent avoir surgi plus tard dans le voyage évolutif du cancer. Ce sont ces règles génétiques que les dernières recherches documentent.

Secrets de séquences

Dirigés par le professeur Charles Swanton, clinicien en chef de Cancer Research UK et chef de groupe au Francis Crick Institute, les scientifiques ont commencé par examiner l’ADN de plus de 1 000 échantillons prélevés sur les tumeurs primaires de 100 patients atteints du type de cancer du rein le plus courant, carcinome cellulaire à cellules rénales. Cela leur a permis de remonter le temps et de déterminer les différents parcours évolutifs que ces tumeurs ont suivis au fur et à mesure de leur croissance.

« Nous avons découvert que nous pouvions classer le cancer du rein en sept sous-types évolutifs, selon un ensemble de règles basées sur la séquence et le calendrier des changements génétiques », explique Turajlic.

«Mais nous pourrions aussi les regrouper plus largement en trois catégories, en fonction de deux caractéristiques : l’étendue de la diversité génétique observée à travers la tumeur et l’ampleur des dommages à grande échelle – où de gros morceaux d’ADN sont perdus ou gagnés – la tumeur abrite.  » Et en mariant ces informations avec les données des patients, les chercheurs ont établi des liens entre la génétique complexe et le comportement de la maladie de chaque patient.

Nous avons découvert que nous pouvions classer le cancer du rein en sept sous-types évolutifs.

– Dr Samra Turajlic

À une extrémité du spectre se trouvaient des tumeurs très similaires avec peu de dommages génétiques. Ces tumeurs étaient à croissance lente et peu susceptibles de se propager, ce qui signifie que les patients avaient tendance à avoir de très bonnes perspectives.

« Cela suggère que ces tumeurs pourraient être surveillées au fil du temps, plutôt que traitées en amont », explique Turajlic, ce qui signifie que certaines personnes pourraient potentiellement être épargnées par la chirurgie.

À l’autre extrémité du spectre, les scientifiques ont découvert des tumeurs qui ne sont pas génétiquement diverses, mais qui présentent des dommages importants aux paquets d’ADN – appelés chromosomes – trouvés à l’intérieur des cellules cancéreuses. Ces tumeurs avaient tendance à se développer et à se propager – ou à se métastaser – très rapidement, et les patients avaient de mauvaises perspectives.

« Ces tumeurs ne sont pas diverses, mais elles acquièrent tout ce dont elles ont besoin pour devenir agressives au début de leur développement, grâce à des changements génétiques à grande échelle comme la perte ou l’acquisition de chromosomes entiers », explique Turajlic.

« Ces cellules se développent rapidement et n’évoluent pas davantage. Ils sont «nés pour être mauvais» et sont probablement métastatiques avant d’être diagnostiqués.

Encore une fois, cette découverte pourrait avoir des implications pour le traitement à l’avenir. Étant donné que la maladie est susceptible de se propager largement et rapidement, il est peu probable que l’ablation de la tumeur primaire, même lorsqu’elle semble ne s’être propagée que localement, aide le patient à survivre. En plus de cela, la chirurgie dans ces circonstances pourrait retarder des traitements médicamenteux potentiellement plus efficaces, ce qui pourrait aider à ralentir la progression de la maladie. Ces tumeurs soulignent également la nécessité de trouver des moyens de détecter la maladie à un stade précoce.

Qui ne sait pas ?

Alors qu’en est-il des tumeurs qui n’entrent dans aucune de ces catégories ? Au milieu de ce spectre évolutif se trouvaient des tumeurs génétiquement diverses qui varient en termes de dommages causés par leur ADN. Et c’est cette diversité qui peut diriger la maladie vers plusieurs voies différentes.

Au cours de leur évolution, certaines cellules au sein de ces tumeurs peuvent développer des modifications génétiques qui leur permettent de se propager, tandis que d’autres n’ont jamais accumulé ces dommages. Cela signifie que les modèles de traitement des patients atteints de ces tumeurs varient, car seules certaines populations de cellules au sein des tumeurs peuvent se propager.

L’équipe a découvert que les personnes atteintes de ces tumeurs bénéficiaient d’une intervention chirurgicale pour retirer la tumeur d’origine, même après sa propagation. Cela comprenait l’élimination des tumeurs qui s’étaient propagées, car chez ces patients, la maladie s’installait souvent dans une seule autre partie du corps.

Mais est-il possible de repérer les cellules susceptibles de se propager avant elles ? En comparant les tumeurs primaires des patients avec des échantillons prélevés à l’endroit où elles s’étaient propagées, les chercheurs ont également pu identifier les cellules et les modèles de changements génétiques communs aux deux.

« Nous avons identifié que ce qui distinguait les cellules capables de métastases était la présence de dommages génomiques à grande échelle, et en particulier deux régions chromosomiques qui, lorsqu’elles étaient endommagées, donnaient naissance à des cellules hautement capables de se propager », explique Turajlic.

« Si nous pouvions rechercher ces changements dans les tumeurs d’origine des patients, nous serions à l’avenir en mesure de prédire quels patients présentent un risque élevé de métastases et de leur proposer un traitement supplémentaire et une surveillance étroite », ajoute-t-elle. Ce faisant, l’équipe espère que cela pourra empêcher l’aggravation de la maladie d’un patient.

Marquer les débuts

Pour brosser un tableau complet de l’évolution du cancer du rein, l’équipe a également voulu démêler les premiers événements génétiques de l’histoire d’une tumeur. Pour ce faire, une équipe dirigée par le Wellcome Sanger Institute a remonté l’horloge de l’évolution sur des événements génétiques clés, révélant un voyage étonnamment long.

La majorité de ces cancers du rein portent un défaut génétique distinctif où une partie du chromosome 3 (nous avons 23 paires de chromosomes à l’intérieur de nos cellules) est coupée et perdue. Il s’avère que cet événement se produit souvent en même temps qu’une autre confusion chromosomique : une partie du chromosome 5 est accidentellement copiée et dupliquée. Et la recherche a montré que ces événements sont les premiers déclencheurs de la croissance d’une tumeur, se produisant jusqu’à 50 ans avant qu’un patient ne soit diagnostiqué.

Il est possible que d’ici 10 ans, nous utilisions ces informations évolutives pour guider les décisions de traitement. C’est ce que nous voulons atteindre.

– Dr Samra Turajlic

« Il est en fait probable que la plupart des gens ont un petit nombre de cellules dans leurs reins qui ont perdu cette partie du chromosome 3, ce qui se produit pendant leur adolescence », explique le chercheur Dr Tom Mitchell du Wellcome Sanger Institute.

« Mais ces personnes ne développeront la maladie que de nombreuses années plus tard si leur ADN subit un deuxième coup, une anomalie génétique dans un gène appelé VHL. »

Un écart aussi long entre ces événements génétiques et la formation de cancers pourrait à nouveau suggérer une opportunité d’intervenir. Mais avec cette recherche encore à ses balbutiements, il y a un long chemin à parcourir avant que cela puisse devenir une réalité.

Pour l’instant, les chercheurs ont encore beaucoup à creuser pour les occuper.

« Nous continuons d’analyser les tumeurs des patients recrutés dans l’étude TRACERx Renal – 300 au total – mais nous étudions également des groupes supplémentaires, y compris des patients qui ont fait l’objet d’une surveillance active des tumeurs à un stade très précoce », a déclaré Turajlic.

« Nous commençons également à examiner comment les tumeurs évoluent en réponse au traitement, et si nous pourrions être en mesure de prédire quelles tumeurs seront sensibles à la thérapie médicamenteuse. Il est possible que d’ici 10 ans, nous utilisions ces informations évolutives pour guider les décisions de traitement, à la fois médicales et chirurgicales, en clinique.

« C’est ce que nous voulons atteindre.

Justine