Reconstituer la mosaïque : comment la recherche génétique révèle de nouvelles connexions

Ouvrez un manuel de biologie moléculaire et vous verrez des diagrammes de type Web de gouttes et de flèches rampant sur les pages. Ces circuits complexes représentent des messages biologiques envoyés à l’intérieur des cellules de notre corps – connus sous le nom de voies de signalisation – qui leur disent de croître, de se diviser, de se spécialiser et même de mourir.

Comme jouer avec les pièces d’un circuit électronique, les changements dans le comportement des molécules dans ces voies peuvent avoir des effets profonds sur nos cellules, y compris conduire au cancer.

Pourtant, même pour les chercheurs les plus dévoués qui passent leur vie à étudier les circuits de nos cellules, ces voies soignées peuvent sembler un peu détachées de la vie réelle. Mais maintenant, le professeur Mark O’Driscoll – qui dirige une équipe financée par Cancer Research UK à l’Université du Sussex – et ses collègues ont établi un lien inattendu et potentiellement vital entre les circuits moléculaires ratés derrière un syndrome génétique inhabituel et un type rare de tumeur cérébrale.

Présentation de l’ECCL

« J’ai étudié ces voies biologiques pendant des années et parfois elles peuvent sembler un peu abstraites », nous a-t-il dit, « mais quand vous pouvez identifier leurs changements à des conditions chez de vraies personnes, c’est tellement important. »

Dans ce cas, les personnes touchées sont des enfants atteints d’une maladie appelée lipomatose encéphalo-crânio-cutanée, ou ECCL en abrégé (également parfois appelée syndrome de Haberland). Ils développent des masses graisseuses – des tumeurs non cancéreuses appelées lipomes – sur la tête, le visage, les yeux et ailleurs, et peuvent avoir des problèmes cérébraux tels que l’épilepsie et des difficultés d’apprentissage. Dans certains cas, la condition peut s’avérer mortelle – par exemple, si une masse appuie contre la moelle épinière ou le cerveau et ne peut pas être enlevée par une opération.

De plus, les enfants atteints d’ECCL sont également beaucoup plus susceptibles de développer un type de tumeur cérébrale appelé astrocytome pilocytique. Et bien que ces cancers rares aient tendance à se développer lentement, ils peuvent être difficiles à traiter, surtout s’ils se trouvent dans une partie du cerveau difficile à atteindre pour un chirurgien.

Jusqu’à présent, il était difficile de découvrir le coupable génétique à l’origine du syndrome. Contrairement à de nombreux syndromes génétiques qui peuvent être retracés dans les familles, et qui sont donc relativement faciles à identifier à un seul gène défectueux, l’ECCL ne suit pas ce type de schéma. Il se présente de manière imprévisible, sans modèle héréditaire vraiment clair, et des études antérieures ont fait abstraction d’une cause génétique.

Le plus gros problème a été le fait que la condition est connue sous le nom de «mosaïque», ce qui signifie que le défaut génétique provoquant la croissance des masses graisseuses ne se trouve pas dans toutes les cellules du corps, mais seulement dans un sous-ensemble. Cette situation inhabituelle survient très tôt au cours du développement, lorsqu’un bébé n’est guère plus que quelques cellules qui se développent dans l’utérus. Pour une raison quelconque, une seule de ces cellules développe une erreur dans un gène qui se propage à tous ses descendants, où qu’ils se trouvent dans le corps.

Avec le temps, ces cellules défectueuses peuvent se transformer en excroissances graisseuses et autres problèmes observés chez les enfants atteints d’ECCL, bien que leurs effets soient dilués par toutes les cellules génétiquement saines qui les entourent. Et parce que le défaut génétique n’est pas présent dans toutes les cellules du corps, il peut être difficile de le retrouver, même avec la dernière technologie de lecture de gènes (ou « séquençage »).

Mais les résultats d’une nouvelle étude menée par une équipe collaborative internationale – dont le professeur O’Driscoll – qui ont été publiés dans le numéro de ce mois-ci Journal américain de génétique humaine, résout enfin le mystère.

Pas dans le sang

« Tout a commencé lors d’une conférence scientifique lorsque le chef d’un groupe canadien à la recherche de gènes de maladies rares – Kym Boycott – discutait avec un collègue de Seattle – Bill Dobyns », se souvient O’Driscoll.

Au fil de la conversation, les chercheurs ont réalisé qu’ils cherchaient tous les deux les défauts génétiques responsables de l’ECCL. Mais plutôt que de rivaliser, ils ont décidé de faire équipe.

L’un des problèmes rencontrés par les deux équipes était lié à la nature mosaïque de l’ECCL – cela signifiait que malgré l’utilisation des tout derniers outils de séquençage, lorsque les chercheurs examinaient l’ADN dans les échantillons de sang d’enfants affectés, ils ne trouvaient rien.

C’était frustrant – même si le défaut génétique à l’origine de la maladie n’affecte qu’une petite proportion de cellules dans le corps, les scientifiques s’attendaient toujours à trouver des indices génétiques révélateurs dans la circulation sanguine. (C’est le même principe qui sous-tend les nouvelles techniques de « biopsie liquide » en cours de développement pour surveiller le cancer).

Ce n’est que lorsqu’ils ont pu rechercher des défauts génétiques dans les tissus prélevés sur les lipomes des patients qu’ils ont finalement repéré le coupable. En utilisant une technique incroyablement sensible qui peut analyser des brins d’ADN individuels, ils ont découvert que des échantillons de tissus de cinq enfants non apparentés atteints d’ECCL présentaient tous un défaut dans un gène appelé FGFR1 – plus formellement connu sous le nom de récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes.

Puis, lorsqu’ils ont parcouru les énormes bases de données de défauts génétiques trouvés dans le cancer (créés par des projets de séquençage de masse de l’ADN du cancer tels que TCGA et ICGC), les scientifiques ont remarqué que les mêmes défauts dans FGFR1 apparaissaient dans des échantillons de tumeurs pilocytiques d’astrocytome – les tumeurs cérébrales mêmes. que les patients ECCL courent un risque accru de développer – ainsi que d’autres maladies telles que le cancer du sein.

Jusqu’ici, si intrigant. Mais que fait réellement ce gène ?

Des gènes aux voies

C’est ici qu’interviennent le professeur O’Driscoll et son équipe de Sussex. Il avait travaillé séparément avec Boycott et Dobyns sur des projets antérieurs étudiant les effets de gènes défectueux dans des conditions rares, utilisant son expertise pour retracer les réseaux de signalisation impliqués.

Le gène FGFR1 code pour un type de molécule connue sous le nom de récepteur de facteur de croissance, responsable de la réception des signaux qui entrent dans les cellules – sous la forme de petits produits chimiques appelés facteurs de croissance – et de leur transmission, indiquant à la cellule de se développer et de se diviser.

C’était donc une prochaine étape naturelle pour impliquer O’Driscoll dans l’élaboration de ce que FGFR1 faisait dans ECCL – c’est exactement ce type de voie de signalisation qu’O’Driscoll est un expert dans l’étude, à travers son travail sur la façon dont les cellules réagissent aux dommages à leur ADN. Bien que recevoir des messages de croissance et alerter les cellules des dommages à l’ADN puissent sembler être des processus très différents, ils utilisent tous deux des « races de relais » moléculaires similaires – des voies de signalisation – pour envoyer ces informations vitales.

Grâce à des collaborations avec des équipes aux États-Unis, en Australie, en Europe et en Chine, Mark et son équipe ont eu la chance d’avoir accès à des cellules de lipomes de patients ECCL qu’ils ont pu cultiver dans des plats en plastique en laboratoire. En examinant en profondeur comment certaines molécules changent dans les cellules ECCL par rapport aux cellules saines, ils ont réalisé que quelque chose n’allait pas du tout avec le FGFR1.

« Lorsque nous avons examiné les voies de signalisation, elles sont constamment activées. C’est comme si le bouton de volume était bloqué sur 10, et qu’il était monté tout le temps.

Lorsqu’ils ont examiné de plus près les défauts précis du gène FGFR1 chez chaque patient, ils ont découvert qu’il s’agissait tous de « gain de fonction » – un terme que les scientifiques utilisent pour décrire les récepteurs bloqués, même en l’absence de leurs messages habituels. Comme l’a expliqué O’Driscoll, une expérience clé a prouvé que c’était ce gain d’activité qui conduisait les cellules à se développer de manière incontrôlable et à former des lipomes chez les enfants atteints d’ECCL.

« C’est très simple, explique-t-il. « Pour voir la différence, tout ce que nous faisons est de faire pousser des cellules dans un bouillon riche avec beaucoup de sérum, qui contient des facteurs de croissance. Ensuite, nous enlevons le sérum, lavons vigoureusement les cellules et les laissons.

Les cellules saines ne peuvent pas faire face à cela, alors elles arrêtent de croître et finissent par mourir. Mais pas ceux de l’ECCL. « Ils s’en fichent. Leur signalisation est toujours activée et ils continuent simplement – c’est incroyable.

Des voies aux drogues

La découverte d’une mutation de gain de fonction dans une molécule de signalisation est une aubaine énorme pour les développeurs de médicaments anticancéreux (contrairement aux soi-disant cibles «inviolables» dont nous avons parlé récemment). Si un gène voyou hyperactif pousse les cellules à se multiplier de manière incontrôlable – qu’il s’agisse des masses graisseuses d’ECCL ou d’un astrocytome pilocytique – alors le développement d’un médicament ciblé qui le bloque devrait les arrêter dans leur élan.

Et parce que les défauts du FGFR1 et des gènes apparentés sont déjà connus dans des maladies plus courantes telles que le cancer du sein, des médicaments qui le bloquent – ​​comme celui appelé lucitanib – sont déjà en cours d’essais cliniques pour certains types de tumeurs. Personne ne sait encore si le médicament pourrait être utile pour traiter l’ECCL ou l’astrocytome pilocytique, mais les chercheurs sont maintenant sur le cas.

Il existe certaines pierres d’achoppement potentielles, notamment la suggestion que les défauts particuliers du FGFR1 trouvés dans l’astrocytome pilocytique pourraient signifier que ces tumeurs ne sont pas sensibles au lucitanib. Mais il y a toujours la possibilité de développer et de tester de nouveaux médicaments qui pourraient être plus efficaces, ou de les combiner avec d’autres traitements qui améliorent leur efficacité.

Le pouvoir de la génétique

Bien qu’il reste du chemin à parcourir pour transformer ces découvertes en traitements efficaces pour les patients, l’étude met en évidence certains points importants, ainsi que des orientations intéressantes pour les recherches futures.

Par exemple, il y a des patients ECCL qui ne semblent pas porter de défauts dans le FGFR1 – alors qu’est-ce qui cause leur état ? De plus, l’équipe a découvert que certaines cellules de la peau d’apparence normale de ces enfants peuvent avoir une version défectueuse du FGFR1, mais elles ne forment pas de grumeaux. Pourquoi? Pour le moment, les chercheurs ne le savent pas, mais ils travaillent dur pour le savoir.

Il y a aussi une perspective plus large. En 2014, nous avons écrit sur la façon dont nos chercheurs de l’Institut de recherche sur le cancer ont découvert un lien important entre une maladie génétique rare connue sous le nom de syndrome de Stone Man – où les cellules musculaires se transforment en os – et le DIPG du cancer du cerveau chez l’enfant en parcourant les données de séquençage.

Cette nouvelle étude du professeur O’Driscoll et de ses collègues est un autre exemple d’un lien inhabituel entre une maladie génétique rare et les tumeurs cérébrales, soulignant l’importance d’approfondir le génome pour trouver de nouvelles approches pour lutter contre ces cancers.

« C’est fondamentalement lié à la nouvelle technologie génétique », nous dit-il. « C’est de là que viennent les idées. Et les gens réalisent maintenant que ces voies dans les syndromes rares sont si importantes pour le cancer. Je n’avais pas l’intention de travailler sur ce sujet, mais grâce à mon travail financé par Cancer Research UK, nous avons les outils, nous connaissons les tests et nous pouvons faire les expériences pour n’importe quelle voie de signalisation.

En fin de compte, Mark espère que son travail fera partie de la voie plus large qui mène à des traitements plus efficaces pour les personnes atteintes d’astrocytome pilocytique, d’ECCL ou de la malchance d’avoir les deux. Et c’est en pensant à ces patients que lui et ses collègues restent concentrés sur leur travail.

« Nous avons des photos de ces enfants au bureau. Les parents sont désespérés et très motivés pour savoir ce qui se passe et pour savoir si leurs enfants peuvent être aidés. Il s’agit d’une transduction de signal axée sur les personnes plutôt que abstraite, et c’est tellement important. »

Kat

Référence:

Bennett et al., Mosaic Activating Mutations in FGFR1 Cause Encephalocraniocutaneous Lipomatosis, The American Journal of Human Genetics (2016) http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.02.006