Les scientifiques peuvent tuer les cellules cancéreuses en ciblant des molécules à l’intérieur des cellules qui les aident à survivre.
Mais il y a beaucoup de cibles moléculaires à viser.
L’un d’eux, HIF-1, figure sur la liste des résultats des scientifiques depuis des années.
Mais les médicaments développés jusqu’à présent n’ont pas fonctionné aussi bien qu’espéré.
De nouvelles recherches de nos scientifiques de l’Université de Southampton, publiées aujourd’hui dans la revue ACS Synthetic Biology, pourraient changer cela.
HIF-1 aide les tumeurs à développer de nouveaux vaisseaux sanguins, dont les cellules ont besoin pour se développer et survivre. Et la nouvelle étude, dirigée par le professeur Ali Tavassoli, révèle un nouveau moyen potentiel de couper cet approvisionnement en sang en ciblant HIF-1.
Monter ou démonter ?
De nombreuses molécules à l’intérieur des cellules fonctionnent en se collant à d’autres molécules. Et c’est le cas de HIF-1, qui est en fait formé d’un partenariat moléculaire entre deux molécules : HIF-1α et HIF-1β.
Les deux molécules se collent lorsque les niveaux d’oxygène autour d’une cellule sont faibles. Et une molécule HIF-1 active se forme.
Une fois activé, HIF-1 modifie la façon dont plus de 300 gènes sont activés et désactivés à l’intérieur de la cellule. Un effet que cela peut avoir est de déclencher la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.
Dans les cellules saines, ce processus est étroitement contrôlé et HIF-1 est rarement activé.
Mais dans les tumeurs, c’est une autre histoire. Au fur et à mesure de leur croissance, les tumeurs ont besoin de plus en plus d’oxygène pour survivre. Cela signifie qu’ils doivent créer de nouveaux vaisseaux sanguins. Alors ils détournent HIF-1 pour produire les vaisseaux sanguins dont ils ont besoin.
Pour cette raison, les scientifiques ont longtemps essayé de fabriquer des médicaments qui empêchent les deux molécules HIF de se réunir. En faisant cela, ils espèrent couper l’approvisionnement en sang des tumeurs et tuer les cellules cancéreuses.
Mais jusqu’à présent, cette approche n’a pas eu beaucoup de succès.
« Il y a eu beaucoup d’investissements dans le développement de médicaments qui bloquent la réunion des molécules, comme la liaison HIF-1α et HIF-β. Mais cela ne s’est pas traduit par des médicaments pouvant bénéficier aux patients », explique Tavassoli.
Alors pourquoi est-ce? Tavassoli pense qu’une partie de la raison est que « les outils utilisés par les scientifiques pour comprendre le rôle que jouent les protéines qui se lient ensemble dans le cancer sont défectueux ».
Et c’est là qu’intervient la dernière étude de son équipe. Ils ont développé une nouvelle technique qui oblige les cellules cancéreuses à fabriquer une molécule qui empêche HIF-1α / HIF-1β de coller ensemble, provoquant la mort des cellules lorsqu’elles sont privées d’oxygène et de nourriture.
Cellules cancéreuses « en court-circuit »
Pour bien comprendre le rôle de HIF-1 dans le cancer, les scientifiques ont besoin de composés qui empêchent HIF-1α / HIF-1β de se joindre. Mais jusqu’à présent, ils n’ont eu accès à aucun de ces composés.
Au lieu de cela, ils ont utilisé des techniques qui éliminent complètement le HIF-1 de la cellule.
C’est cette approche qui, selon Tavassoli, est imparfaite.
« À l’heure actuelle, les scientifiques qui étudient le HIF-1 le font en s’en débarrassant complètement. Ils utilisent des techniques qui éliminent HIF-1α ou HIF-1β des cellules, et éliminent ainsi l’activité HIF-1 », dit-il.
Professeur Ali Tavassoli
Mais c’est très différent d’empêcher la formation de HIF-1 en modifiant la façon dont les molécules se collent les unes aux autres.
« HIF-1α et HIF-1β ont d’autres rôles dans les cellules en plus de former HIF-1. Donc, si vous les supprimez, vous perturbez non seulement la formation de HIF-1, mais également tous leurs autres rôles », explique Tavassoli.
Son équipe a décidé de changer cela. Ils voulaient fabriquer un médicament qui désactiverait HIF-1 en perturbant la façon dont HIF-1α et HIF-1β se collent.
Ils ont déjà signalé être capables de fabriquer une molécule qui arrête la formation de HIF-1.
Maintenant, ils voulaient aller plus loin et modifier les cellules cancéreuses afin qu’ils puissent eux-mêmes produire cette molécule.
Pour ce faire, l’équipe a créé un «circuit génétique» qui contenait les instructions nécessaires à une cellule pour fabriquer sa molécule que l’équipe espérait se situer entre HIF-1α et HIF-β.
Les chercheurs ont ensuite modifié les cellules cancéreuses en laboratoire afin que ce circuit soit intégré à leur ADN et que la nouvelle molécule soit produite.
Pour tester son effet, ils ont plongé les cellules cancéreuses dans des conditions de faible teneur en oxygène, ce qui déclencherait normalement la formation de HIF-1.
HIF-1 ne s’est pas allumé.
Cela avait fonctionné. Leur « circuit génétique » avait arrêté l’activation de HIF-1. De manière cruciale, HIF-1α et HIF-1β n’ont pas été éliminés de la cellule, mais ils ont été empêchés de coller ensemble.
« En utilisant cette nouvelle technique, nous avons réussi à concevoir des cellules cancéreuses avec un composant supplémentaire dans leur ADN, qui déclenche la production d’un inhibiteur de HIF-1 dans des conditions de faible teneur en oxygène », explique Tavassoli.
Ce n’est pas aussi science-fiction que ça en a l’air
C’est une nouvelle technique incroyable avec beaucoup de potentiel.
Mais Tavassoli s’empresse de souligner que la modification de l’ADN des personnes en bonne santé ou des patients atteints de cancer n’est pas susceptible de se produire de si tôt.
« Ce ‘circuit génétique’ n’est pas quelque chose que nous commençons à inscrire dans l’ADN des gens. Au lieu de cela, nous l’utiliserions comme un moyen d’étudier HIF-1 plus en détail que jamais auparavant, et d’obtenir une meilleure compréhension de son rôle dans le cancer », dit-il.
« Nous savons déjà que HIF-1 aide les tumeurs à se développer. Mais nous ne savons pas si cela vaut vraiment la peine de cibler. Et si c’est le cas, à quel stade du processus cancéreux devrions-nous le bloquer ? »
Tavassoli pense également que la technique pourrait aider les scientifiques à déterminer s’il vaut la peine d’essayer de cibler HIF-1 dans les cancers qui se sont déjà propagés.
« En nous donnant un meilleur contrôle sur HIF-1, cette technique nous aidera à mieux comprendre son rôle dans le cancer et à répondre à de nombreuses questions. »
Et cela pourrait conduire au développement de nouveaux traitements.
Nous pourrions utiliser ce «circuit génétique» pour aider à développer de petits médicaments qui inhibent HIF-1.
– Professeur Ali Tavassoli
« Nous pourrions utiliser ce « circuit génétique » pour aider à développer de petits médicaments qui inhibent HIF-1 de la même manière qu’il le fait – en arrêtant la liaison HIF-1α / HIF-1β.
« Pour le moment, nous n’avons pas de médicaments qui peuvent le faire. Cette technique pourrait changer cela.
Tavassoli et l’équipe pensent que leur circuit génétique intégré pourrait également aider les chercheurs à étudier et à mieux comprendre les rôles d’autres molécules importantes impliquées dans le cancer, telles que KRAS, p53 et MYC.
« Cette technologie peut être facilement partagée avec d’autres chercheurs qui, nous l’espérons, l’utiliseront pour étudier d’autres molécules dans différents types de cancer. »
Selon Tavassoli : « La technique que nous avons développée élimine le besoin d’un médicament artificiel qui doit pénétrer à l’intérieur des cellules cancéreuses pour fonctionner. Au lieu de cela, nous donnons aux cellules les outils dont elles ont besoin pour fabriquer elles-mêmes des composés inhibiteurs.
« Cela devrait permettre aux scientifiques d’étudier plus facilement toute une gamme de molécules de manière plus précise. »
Nouvelle technique, potentiel énorme
Afin de développer de nouveaux traitements contre le cancer, les scientifiques doivent savoir à quoi ils ont affaire. Ils doivent comprendre la biologie sous-jacente de la maladie et déterminer ce qu’ils doivent cibler s’ils veulent tuer les cellules cancéreuses.
Ce travail de Tavassoli et de son équipe offre aux scientifiques une nouvelle façon de le faire.
Leur technique pourrait aider les scientifiques à mieux comprendre les molécules clés impliquées dans la croissance et le développement des cancers. Et cela pourrait jeter les bases du développement de nouveaux médicaments.
Cela signifie que le travail ne bénéficiera peut-être pas directement aux patients atteints de cancer d’aujourd’hui, mais il est certainement très prometteur pour aider les patients de demain.
ine