Quand les défenses attaquent : la cause cachée du cancer se cache dans nos cellules

Le mois dernier, nous avons écrit sur les scientifiques financés par Cancer Research UK au Francis Crick Institute, dont les recherches retracent les origines de la diversité génétique dans les tumeurs.

Leurs découvertes récentes ont pointé du doigt les actions d’une famille de molécules dans nos cellules, appelées APOBEC (prononcez AY-poh-becks), en provoquant certains types de dommages génétiques pouvant entraîner la croissance tumorale.

Mais ce n’est pas la première fois que l’on découvre que les empreintes digitales caractéristiques des APOBEC causent le cancer – nous avons donc pensé examiner de plus près ces fascinants agents doubles biologiques, qui commencent comme un ami, mais se transforment en quelque sorte en un ennemi mortel à mesure que les cancers se développent.

Que sont les APOBEC ?

Les scientifiques sont tombés sur le premier membre de la famille APOBEC en 1993, alors qu’ils étudiaient comment notre corps transporte les graisses dans le sang. Ils essayaient de comprendre comment une protéine porteuse de graisse appelée apolipoprotéine B existait en deux versions de tailles différentes. Finalement, ils ont découvert que quelque chose semblait « éditer » les instructions (appelées ARN messager) qui indiquent aux cellules comment fabriquer la protéine.

Ils ont donné à cet outil d’édition le nom « Enzyme d’édition de l’ARNm de l’apolipoprotéine B, semblable à un polypeptide catalytique » – qui, heureusement, a été raccourci en « APOBEC ».

Au cours des années suivantes, alors qu’ils étudiaient les gènes humains, les chercheurs ont découvert les cousins ​​génétiques d’APOBEC disséminés autour de notre ADN. Et il s’est avéré qu’en plus d’éditer les messages d’ARN que nos cellules copient à partir de l’ADN afin de fabriquer des protéines, les APOBEC peuvent également modifier le code ADN sous-jacent.

Cela s’avère essentiel pour notre santé. Un membre de la famille APOBEC est essentiel pour créer l’énorme diversité dont nous avons besoin pour nous adapter aux infections, en créant une multitude de « réglages » dans des molécules immunitaires cruciales appelées anticorps.

D’autres APOBEC attaquent des virus essayant d’introduire clandestinement leurs gènes dans notre propre ADN, neutralisant la menace en brouillant leur code génétique.

C’est donc le bon côté des APOBEC. Mais que se passe-t-il s’ils commencent à mal se comporter ?

APOBEC et cancer

Le premier indice que les APOBEC pourraient jouer un rôle dans le cancer est venu en 1995, lorsqu’un groupe de chercheurs américains a conçu des souris pour produire des niveaux élevés d’APOBEC dans leur foie afin d’étudier leur taux de graisse.

De manière inattendue, tous les animaux ont développé un cancer du foie.

L’indice suivant est venu de scientifiques étudiant un APOBEC appelé AID, qui est fabriqué exclusivement dans un type de globule blanc appelé cellule B. Lorsqu’ils ont comparé les cellules B cancéreuses aux cellules normales, ils ont remarqué que les niveaux d’AID étaient plus élevés dans les cellules cancéreuses. De plus, ils ont découvert que des erreurs génétiques avaient été éparpillées dans l’ADN des cellules immunitaires, l’AID étant le principal responsable de ces erreurs.

Peu à peu, de plus en plus de preuves ont commencé à s’accumuler que l’AID jouait un rôle clé dans plusieurs types de cancers des globules blancs (tels que la leucémie et le lymphome).

Alors passons aux choses sérieuses : qu’est-ce que les APOBEC font à notre ADN qui peut causer le cancer ?

Comment les APOBEC modifient-ils l’ADN?

Notre ADN est composé de longues chaînes de quatre produits chimiques appelés adénine, thymine, cytosine et guanine, qui sont généralement désignés par les lettres A, T, C et G. L’ordre de ces produits chimiques contient les informations dont nos cellules ont besoin pour se développer. et diviser.

Et, comme le montre le schéma ci-dessous, ils sont étroitement enroulés dans une échelle torsadée – la double hélice emblématique – composée de deux brins appariés qui correspondent précisément A avec T et C avec G.

Les APOBEC sont de minuscules machines à l’intérieur de nos cellules, qui peuvent modifier ces instructions d’ADN (ainsi que modifier l’ARN de la molécule associée, mais nous allons nous concentrer sur l’ADN ici).

Pour ce faire, ils coupent une petite partie de la cytosine chimique («C»), la convertissant en une substance chimique différente – U (uracile).

Mais les APOBEC ne peuvent que couper les lettres C dans l’ADN lorsqu’il est présent sous la forme d’un seul brin. Cela signifie que – la plupart du temps – notre propre ADN est protégé, car il est étroitement enroulé dans la double hélice. (Les virus essayant de se faufiler dans nos cellules contiennent souvent de l’ADN simple brin – c’est ainsi que les APOBEC nous protègent).

Mais il y a des occasions où notre propre ADN est séparé en brins simples et devient plus vulnérable aux APOBEC (qui sont représentés par un point rose dans le diagramme ci-dessous) :

Un exemple est, ironiquement, pendant la période naturelle de nos cellules processus de réparation de l’ADNqui entrent en action suite à des dommages causés par certains produits chimiques ou des rayons ultraviolets.

Pendant qu’il est réparé, l’ADN cassé peut se retrouver temporairement à un seul brin aux extrémités, créant une cible pour les APOBEC.

Une autre situation simple brin se produit lorsque les cellules déroulent leur ADN dans le cadre de le processus de fabrication de nouvelles protéines. Mais comme les cellules cancéreuses ont souvent d’autres erreurs dans leur ADN, ce processus de lecture peut devenir saccadé, se bloquer ou même provoquer des ruptures d’ADN, ce qui augmente les possibilités d’attaque des APOBEC.

Une petite erreur peut coûter cher

Les APOBEC sont normalement gardés sous contrôle strict et tout dommage accidentel qu’ils causent est réparé : nos cellules ont un kit de réparation qui repère l’accumulation de « U » dans notre ADN, les coupe et les corrige avant qu’ils ne deviennent un problème.

Mais ce n’est pas infaillible. S’il y a trop d’erreurs, le système peut être submergé et elles ne sont pas réparées, ce qui cause des problèmes lorsque les cellules essaient de lire ou de copier leur ADN.

Changer une lettre ne semble pas catastrophique, mais les instructions encodées dans notre ADN dépendent souvent d’une séquence précise de lettres pour fonctionner correctement. Une seule petite faute d’orthographe dans un gène crucial impliqué dans le contrôle de la multiplication ou de la mort des cellules peut avoir des conséquences désastreuses. Dans certains cas, cela provoque une croissance incontrôlée des cellules.

Et ces erreurs peuvent également se transmettre au fur et à mesure que nos cellules se divisent, contribuant ainsi au développement du cancer.

L’empreinte APOBEC : plus d’indices vitaux

Les chercheurs savent depuis plus de 30 ans que certains agents endommageant l’ADN, tels que la fumée de tabac et les rayons ultraviolets, laissent des schémas distinctifs d’erreurs dans notre code génétique, appelés « empreinte » ou « signature ».

Aujourd’hui, les progrès de la technologie de lecture de l’ADN ont permis aux chercheurs d’examiner de plus en plus en détail les signatures de toutes sortes de dommages laissés dans l’ADN des cellules cancéreuses. Et il s’avère que presque partout où ils regardent, les APOBEC ont laissé leur marque.

Par exemple, en 2012 – comme nous en parlions à l’époque – un groupe international de scientifiques a répertorié toutes les erreurs d’ADN dans 21 échantillons de cancer du sein. Dans les données, ils ont repéré des groupes distincts d’erreurs correspondant aux changements caractéristiques de l’ADN causés par les APOBEC. Les chercheurs ont nommé ces amas « kataegis » (du grec pour orage).

Plus récemment, le professeur Charles Swanton et son équipe du Francis Crick Institute ont découvert que de nombreuses erreurs génétiques survenant tardivement dans l’évolution de plusieurs cancers portent la marque des APOBEC.

Surtout, ils ont découvert que la diversité génétique du cancer a explosé au même moment où les APOBEC ont commencé à introduire des erreurs d’ADN.

Le pistolet fumant

Toutes les preuves indiquent que les APOBEC jouent un rôle dans le cancer, mais il reste un point d’interrogation quant à savoir s’ils provoquent le développement du cancer en premier lieu ou s’ils deviennent actifs une fois qu’une tumeur se développe. Les données du professeur Swanton suggèrent que dans certains cancers au moins, c’est ce dernier, mais des recherches supplémentaires pourraient découvrir différents rôles.

Il existe d’autres indices intrigants reliant le cancer et les APOBEC.

Par exemple, des niveaux plus élevés d’œstrogène, une hormone féminine, peuvent augmenter la vitesse à laquelle les erreurs s’accumulent dans l’ADN – cela semble être dû à la commutation d’œstrogène sur un membre de la famille APOBEC appelé AID.

Et les résultats de diverses études ont révélé des niveaux étonnamment élevés de « signatures » APOBEC dans les tumeurs liées à certaines infections bactériennes et virales, notamment les cancers de l’estomac, du col de l’utérus et de la tête et du cou. Cela suggère que ces infections pourraient conduire à une activité APOBEC trop exubérante, qui pourrait éventuellement déclencher le développement d’un cancer.

Que les APOBEC déclenchent l’apparition du cancer ou stimulent la diversité génétique fréquemment observée dans les formes difficiles à traiter de la maladie – ou, en fait, jouent un rôle dans les deux – ces découvertes soulèvent deux questions importantes :

Premièrement, qu’est-ce qui fait que ces molécules normalement utiles attaquent notre ADN ? Est-ce dû à un niveau élevé de réparation de l’ADN suite à des dommages ? Alternativement, cela pourrait-il être motivé par la croissance rapide des cellules cancéreuses, démêlant continuellement leur ADN pour lire les gènes ou le copiant alors que les cellules tumorales se divisent de manière incontrôlable ?

Une autre raison pourrait être d’autres erreurs dans l’ADN des cellules cancéreuses provoquant le bégaiement de la machinerie de lecture de l’ADN, laissant l’ADN vulnérable. C’est ce qu’on appelle le « stress de réplication » (nous avons écrit plus à ce sujet ici).

« Le stress de réplication est susceptible d’être un facteur majeur conduisant à l’activation des APOBEC dans les tumeurs », explique le professeur Swanton.

« Il s’agit d’un double coup porté à nos cellules – le stress de réplication lui-même conduit à l’instabilité et à la rupture de notre ADN, puis les APOBEC délivrent un coup de poing de suivi en introduisant des erreurs lorsque l’ADN est réparé »,

Déterminer ce qui fait passer les APOBEC d’amis à ennemis est une pièce cruciale dans le puzzle pour comprendre ce qui pousse le cancer à se développer et à se propager.

Et surtout, cela pourrait offrir un moyen potentiel de développer des moyens entièrement nouveaux pour arrêter le cancer dans son élan. Par exemple, pouvons-nous mettre un terme aux dommages que les APOBEC causent à notre ADN en développant des médicaments qui pourraient les bloquer ? Et la prévention de l’évolution rapide causée par les APOBEC pourrait-elle rendre les traitements dont nous disposons déjà plus efficaces ?

Et le professeur Swanton est enthousiasmé par cette perspective.

« Nous atteignons un point très excitant dans la biologie du cancer où l’étude du code ADN des tumeurs révèle pourquoi le cancer d’une personne est si génétiquement diversifié », dit-il.

« Ces connaissances ouvrent la voie à une nouvelle approche pour traiter le cancer – des médicaments spécialement conçus pour empêcher le cancer d’évoluer et de s’adapter. Cela peut aider à surmonter le plus grand défi auquel nous sommes confrontés dans le traitement du cancer : la résistance aux médicaments.

Il reste encore de nombreuses questions à répondre et bien d’autres encore à découvrir sur ces molécules fascinantes. De toute évidence, l’histoire des APOBEC et de leur rôle dans le cancer est loin d’être terminée, et nous avons hâte que nos chercheurs nous aident à brosser un tableau complet.

Emma