Poursuivre la médecine de précision dans un essai phare sur le cancer du poumon

La médecine moderne a toujours été axée sur le progrès. Des premiers remèdes à base de plantes aux complexités de la chirurgie cérébrale, les façons dont nous sommes traités ont régulièrement évolué.

Et maintenant, la médecine est devenue plus personnelle.

Au cours des 5 dernières années, nous avons financé l’un des plus grands essais cliniques de médecine de précision au monde, dirigé par le professeur Gary Middleton de l’Université de Birmingham. Une collaboration de 25 millions de livres sterling avec des sociétés pharmaceutiques et le NHS, le National Lung Matrix Trial a exploré la façon dont les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules réagissent à des traitements plus adaptés et ciblés.

Et maintenant, les résultats sont tombés.

Tu peux te tenir sous mon parapluie

Le cancer du poumon non à petites cellules (ou CPNPC) est la forme la plus courante de cancer du poumon et représente 80 à 85 % de tous les cas de cancer du poumon. Il regroupe plusieurs formes de cancer – dont l’adénocarcinome, le carcinome épidermoïde et le carcinome à grandes cellules – car, de manière générale, ils se comportent de manière similaire, y compris leur réponse aux traitements.

Mais cela ne veut pas dire qu’ils sont identiques.

Les tumeurs NSCLC sont incroyablement diverses lorsque vous zoomez et regardez leur ADN. Cela a fait réfléchir l’équipe de Birmingham : comment trouver un moyen de tester un traitement pour une tumeur qui peut être si différente selon les personnes ?

La réponse : un essai parapluie.

En apparence, cela fonctionne comme n’importe quel autre essai clinique – il implique un groupe de patients atteints de la maladie qui suivent un traitement expérimental. La différence dans cet essai général était qu’il n’y avait pas qu’un seul traitement – ​​il y en avait 19 – et qu’ils étaient adaptés à la tumeur de chaque personne. Les patients ont été sélectionnés génétiquement pour mieux comprendre leur type de tumeur, ces informations étant utilisées comme biomarqueur pour les faire correspondre à un traitement ciblé.

« C’est vraiment ce qu’est le procès. Il utilise le génotype pour faire correspondre les patients à leur thérapie ciblée », explique Middleton. « Il ne s’agit pas seulement d’avoir un biomarqueur ciblé par un médicament, mais plusieurs biomarqueurs avec plusieurs médicaments afin que nous puissions en faire une stratégie de dépistage beaucoup plus efficace et efficiente.

C’est trop simple

Un essai parapluie n’est pas vraiment un essai unique, ce sont plusieurs essais menés en parallèle, avec les différents patients (ou « cohortes ») surveillés par l’équipe de recherche. Pour cette raison, l’une des caractéristiques clés de l’essai était la flexibilité – pouvoir travailler avec leurs collaborateurs pharmaceutiques pour ajouter et retirer des médicaments au fur et à mesure des besoins afin de s’assurer que les différentes cohortes reçoivent le meilleur traitement possible pour leur tumeur.

L’essai s’est ouvert en 2015 et sur 4 ans, a recruté un peu moins de 5 500 patients. Cependant, seulement 288 personnes ont été traitées lors de l’essai, dont 14 ont reçu plus d’un traitement ciblé.

Le résultat clé était qu’en se concentrant sur les tumeurs avec des mutations à un seul conducteur – une seule mutation qui les pousse à se développer rapidement et à éviter d’être détruites – ils ont pu fournir un traitement efficace. Cependant, c’était beaucoup moins fréquent chez les patients dont les tumeurs n’étaient pas dues à une seule mutation : les cancers génomiquement complexes.

L’un des dangers du cancer du poumon causé par l’exposition à la fumée de tabac est qu’il entraîne ces tumeurs complexes, ce qui signifie plus de mutations, plus d’altérations génétiques et plus d’instabilité génétique. Cela se traduit par des tumeurs beaucoup plus difficiles à traiter et changeant avec le temps, ce qui signifie qu’ils pourraient devenir résistants aux médicaments.

« Ce qui est très évident, c’est que cette conception d’essai peut détecter très rapidement des médicaments très actifs. Si nous avons un bon médicament et une bonne cible, la médecine stratifiée contre le cancer du poumon fonctionne bien. Mais cela montre les différences marquées entre les tumeurs génomiquement simples et les plus compliquées.

En comprenant les médicaments qui se sont avérés efficaces, les chercheurs pourront développer des traitements encore meilleurs et plus personnalisés pour ces patients.

Pour les personnes atteintes de cancers du poumon plus complexes, Middleton dit qu' »il doit y avoir beaucoup plus de travail au niveau de la découverte fondamentale pour comprendre les causes de l’instabilité génomique et comment les tumeurs continuent d’évoluer afin que nous puissions arrêter ce processus ».

Et il y avait plus de leçons à apprendre en ce qui concerne l’essai lui-même, qui impliquait des patients qui avaient déjà terminé un traitement anticancéreux standard. Malheureusement, un nombre important de patients qui pourrait étaient aptes au traitement n’ont pas pu participer car, au moment où ils seraient entrés dans l’essai, leur cancer du poumon avait trop progressé.

Cela souligne l’importance de rendre les essais plus rapides et plus efficaces pour faire correspondre les personnes aux médicaments ciblés, ainsi que la nécessité de commencer ces essais plus tôt dans le parcours du cancer, avant que le cancer d’une personne ne devienne très avancé.

Mais le simple recrutement précoce des patients ne sera pas la solution. Le professeur Middleton et son équipe savent que le ciblage de tumeurs plus complexes nécessitera un dépistage plus sophistiqué prenant en compte les spécificités de la génétique tumorale d’un patient et une meilleure compréhension de la médecine personnalisée.

« Les modèles sur lesquels nous testons les médicaments sont trop simplistes – ils ne représentent pas la complexité génomique de la tumeur, ni la trajectoire de son évolution rapide. Nous avons besoin de modèles qui prennent en compte la complexité et la trajectoire d’une tumeur humaine pour décider si un médicament va fonctionner.

Plus en forme, plus mince, plus méchant

Bien qu’ils reconnaissent les limites de l’étude, Middleton et l’équipe pensent que ces résultats et les leçons apprises ouvrent la voie à la prochaine vague d’essais de médecine personnalisée. Actuellement, ils recrutent des patients pour des tests supplémentaires, de nouveaux traitements personnalisés étant ajoutés à l’essai.

« Je pense que la seule chose que je veux que les gens retiennent, c’est que nous pouvons utiliser les leçons apprises pour repenser la prochaine vague d’études de médecine stratifiée – je veux que cela soit considéré comme un essai historique en médecine de précision qui ouvre la voie au prochain génération d’essais de médecine de précision.

Alexis