La question de savoir comment les cancers commencent est quelque chose que les scientifiques ont passé des années à essayer de comprendre. Et la réponse, sans aucun doute, se trouve dans les cellules et ce qui est écrit dans leur ADN.
Lorsque certains défauts apparaissent dans l’ADN d’une cellule, cela peut l’envoyer en surmultipliée, ce qui fait que la cellule se développe et se divise plus qu’elle ne le devrait.
Mais alors que les gènes défectueux sont un fil conducteur à travers les cancers, tous les cancers n’ont pas les mêmes gènes défectueux. Et toutes les cellules qui portent des gènes défectueux ne deviendront pas cancéreuses. En fait, certains défauts ne provoquent le cancer que dans certains organes du corps, même lorsque chaque cellule du corps porte également ce défaut.
Cette énigme cellulaire a intrigué le professeur Stephen Elledge pendant des années. Et maintenant, son équipe nouvellement constituée, dirigée par le Brigham and Women’s Hospital de la Harvard Medical School et en partie financée par l’organisation philanthropique basée à New York The Mark Foundation for Cancer Research via notre programme Grand Challenge, vise à en savoir plus.
Selon le professeur Owen Sansom, directeur du Cancer Research UK Beatson Institute à Glasgow et membre de l’équipe, répondre à une question comme celle-ci nécessite un véritable effort conjoint.
En tant que laboratoire unique, vous ne pouvez pas vraiment vous attaquer à une énorme question comme celle-ci, vous avez besoin de quelque chose comme un Grand Challenge et de très bons collaborateurs pour sentir que vous rendrez justice à la question. Ce que nous essayons de faire, c’est de l’amener au niveau supérieur et cela semblait être l’occasion idéale de le faire.
– Professeur Owen Sansom
Pour ce faire, l’équipe combine les approches. Elledge et son groupe prévoient de revenir à l’essentiel, en utilisant des cellules saines de 8 organes différents et en examinant ce qui se passe lorsque différentes défaillances de l’ADN sont introduites.
Mais l’équipe prévoit également de s’appuyer sur ce que l’on sait déjà sur les gènes liés au cancer dans certains organes mais pas dans d’autres. En commençant par une molécule de croissance cellulaire appelée Wnt.
Wnt la merveille sans ailes
Crédit : David Huels et professeur Owen Sansom
Le laboratoire de Sansom s’efforce de comprendre le rôle de Wnt dans le cancer de l’intestin depuis plusieurs années. Wnt est une molécule qui flotte à l’extérieur de la cellule. Il peut s’accrocher à des crochets trouvés à la surface de certaines cellules, déclenchant une cascade de signaux à l’intérieur de la cellule qui peut modifier son comportement.
Wnt est apparu pour la première fois dans les mouches des fruits dans les années 1980, gagnant son nom complet «sans ailes» en raison des effets défectueux de Wnt sur les mouches. Si les scientifiques interféraient avec les signaux Wnt en faisant muter la molécule, les mouches développaient des ailes défectueuses.
Et tandis que les scientifiques travaillaient sur le monde étrange et merveilleux de Wnt in the fly, d’autres laboratoires commençaient à lier les signaux au cancer du sein chez la souris.
Avance rapide de 25 ou 30 ans et nous en savons maintenant beaucoup plus sur ce que fait Wnt chez l’homme. Les cellules qui tapissent notre intestin dépendent des signaux Wnt pour se développer et se diviser, remplaçant celles qui se détachent au fur et à mesure que la nourriture passe. Mais c’est un juste équilibre – lorsque ces signaux deviennent incontrôlables, cela a été fortement lié au cancer de l’intestin.
Selon Sansom, environ 4 cancers de l’intestin sur 5 ont un défaut (mutation) dans une molécule qui atténue les signaux Wnt, appelée APC.
« Il y a des gens qui portent cette mutation dans chaque cellule de leur corps, c’est une mutation héréditaire de l’APC. Et leur risque à vie de cancer colorectal est d’environ 100 % », explique Sansom.
Les personnes atteintes de cette anomalie génétique courent également un risque légèrement accru d’autres cancers, y compris le cancer du sein. Mais cela ne ressemble en rien à leur risque de cancer de l’intestin. Et c’est ce qui intéresse Sansom – la faute est partout, mais elle ne provoque le cancer que de certains organes.
Cette énigme est au cœur du projet Grand Challenge. Et Sansom a quelques indices sur les raisons pour lesquelles Wnt pourrait être plus important dans certains tissus que d’autres.
« C’est le contexte de tout ce qui se passe autour – c’est pourquoi la question de la spécificité des organes est si complexe », dit-il.
Mettre Wnt en contexte
« Wnt dans l’intestin est un signal indiquant aux cellules de croître, de croître, de croître. Mais si une cellule mammaire voit beaucoup de Wnt, elle devient quelque chose qui ressemble davantage à une cellule de la peau », explique Sansom.
Les cellules mammaires ne voient généralement pas beaucoup de Wnt flotter, ajoute-t-il. Donc, si Wnt commence à apparaître, cela peut signaler aux cellules que quelque chose ne va pas. Mais ils ne réagissent pas en divisant les lots et en devenant un cancer. Au lieu de cela, ils se réinventent pour ressembler davantage à des cellules de la peau, qui voient beaucoup plus de Wnt.
« Je pense que cela nous dit que l’endroit où se trouve une cellule dans le corps déterminera comment elle réagit », explique Sansom.
Il pense que beaucoup dépendra également des parties de l’ADN d’une cellule pouvant être lues et activées.
« Peut-être que dans une cellule du sein, vous avez toujours la capacité d’activer les gènes de la peau mais pas les gènes des tumeurs intestinales, vous devenez donc une cellule de la peau lorsque Wnt est là », explique Sansom.
C’est là que son groupe concentrera ses efforts, en commençant par examiner de plus près ce qui se passe lorsque la signalisation Wnt est hors de contrôle dans différents organes.
« Ce que nous allons faire en premier, c’est supprimer la molécule régulatrice APC ou activer une autre partie de la voie chez la souris et regarder ce qui se passe. »
Ils surveilleront les changements dans la façon dont l’ADN est conditionné à l’intérieur des cellules de différents organes et s’il y a des changements dans les parties du code ADN qui sont lues et ce qui est fait dans les cellules après la suppression du contrôleur de clé, APC.
Et bien que le laboratoire de Sansom soit l’expert de Wnt, il ne travaillera pas seul. D’autres laboratoires de l’équipe Grand Challenge s’attaquent à d’autres voies qui jouent un rôle important dans d’autres cancers, comme le cancer du pancréas et le cancer de la peau.
L’équipe ne se concentre pas uniquement sur les signaux provenant des cellules extérieures. Ils examinent également de plus près l’ADN lui-même, en accordant une attention particulière à la façon dont il est emballé. C’est une tâche pour deux laboratoires, l’un à Copenhague et l’autre à la Harvard Medical School aux États-Unis.
Décryptage des indices ADN
La question de savoir pourquoi différents gènes défectueux sont importants dans des cancers spécifiques pourrait être liée à une question encore plus fondamentale : pourquoi les cellules de différents organes se comportent-elles et semblent-elles si différentes même si elles ont les mêmes instructions de base dans leur ADN ?
Les scientifiques pensent que cela se résume à la façon dont l’ADN est emballé dans les cellules. Certaines sections d’ADN sont enroulées étroitement comme une bobine, ce qui signifie que l’information est enfouie et difficile d’accès. Alors que d’autres parties du fil d’ADN sont enveloppées de manière plus lâche, ce qui signifie qu’elles sont ouvertes et prêtes pour les affaires.
Et voici la partie intéressante. Les morceaux d’ADN qui sont étroitement emballés et ceux qui sont lâches varient en fonction du type de cellule. Cela signifie que bien que toutes les cellules aient les mêmes instructions, les éléments du manuel disponibles varient en fonction de l’endroit où se trouve la cellule dans le corps.
Les scientifiques pensent que la même chose est vraie dans le cancer. Ils examinent de plus près les protéines responsables de l’emballage de l’ADN pour comprendre ce qui pourrait se passer. Et ils ont déjà de bons indices.
Le Dr Karen Cichowski et son équipe de la Harvard Medical School travaillent sur un complexe protéique appelé PRC2. C’est l’un des acteurs responsables de la façon dont l’ADN est conditionné dans les cellules, dictant quels morceaux d’ADN sont ouverts et peuvent être lus. Et il a un rôle intéressant dans le cancer.
Cichowski dit que dans certains tissus, les défauts qui rendent le PRC2 plus actif peuvent conduire au cancer. Mais dans d’autres tissus, la perte de ce complexe est liée à la maladie. Il semble que le PRC2 puisse soit favoriser le développement du cancer, soit le bloquer, selon l’organe dans lequel vous vous trouvez.
Je pense que nous sommes la partie la plus translationnelle de l’équipe du Grand Challenge, car nous testerons différentes combinaisons de médicaments tout au long de notre projet.
– Professeur Karen Cichowski
L’équipe de Cichowski et le professeur Kristian Helin de l’Université de Copenhague veulent déconstruire ce double rôle. Ils étudieront comment l’ADN est lu dans différents organes lorsque PRC2 n’est pas là, ou lorsqu’il est hyperactif, et testeront des combinaisons de médicaments qui pourraient aider à cibler les faiblesses qu’ils trouvent.
Et il n’y a pas que le groupe de Cichowski qui cherchera à trouver de nouvelles cibles. L’équipe du Grand Challenge vise à répondre à une question fondamentale sur le développement du cancer, puis à utiliser ces connaissances pour trouver de nouvelles cibles et, espérons-le, de nouveaux traitements.
C’est là qu’intervient le défenseur des patients Fran Visco.
Placer les patients au cœur du défi
« J’espère que ce projet répondra enfin à une question fondamentale et extrêmement importante sur le cancer qui a été discutée pendant des années mais n’a pas vraiment été abordée », a déclaré Visco, présidente basée à Philadelphie d’une organisation caritative américaine contre le cancer du sein.
Visco a reçu un diagnostic de cancer du sein en 1987 et s’est impliqué dans la défense des droits des patients depuis le début des années 1990. Elle a rejoint l’équipe du Grand Challenge par l’intermédiaire du professeur Stephen Elledge, avec qui elle a déjà travaillé.
Et pour elle, cela semble maintenant être le moment idéal pour s’attaquer à cette grande question.
« Il s’agit d’une compréhension de base du cancer dont j’ai entendu les scientifiques discuter depuis toujours et maintenant nous avons les outils et la puissance cérébrale pour y répondre », dit-elle. « Je voulais en faire partie. »
Et tandis que le projet se concentre sur les principes fondamentaux de la biologie, Visco est très claire sur son rôle au sein de l’équipe : garder les scientifiques concentrés sur l’objectif ultime d’aider les patients atteints de cancer.
« Je considère que mon rôle dans ce Grand Défi consiste à garder les scientifiques sur la bonne voie pour répondre à cette question. Et de toujours se poser la question « comment pouvons-nous nous assurer que cette recherche va réellement aider les patients ? » »
Katie