Iain Hagan et Wendy Trotter du Cancer Research UK (CRUK) Manchester Institute ont développé une nouvelle approche pour synchroniser le cycle de division cellulaire d’une population entière de cellules humaines en culture. Iain pense que l’approche – maintenant publiée dans Open Biology – changera la donne pour les biologistes cellulaires.
Notre nouvel article est ma première publication sur les cellules humaines depuis que j’ai commencé à travailler sur la division cellulaire chez la levure il y a 36 ans. J’y vois un peu le signe de l’aube d’une nouvelle ère pour notre laboratoire.
La méthode que Wendy et moi avons développée exploite la capacité des médicaments inhibiteurs de CDK4/6 à arrêter la progression du cycle cellulaire à un point de pause naturel du cycle : le point de restriction. Après synchronisation et ré-initiation du cycle, toutes les cellules de la population le parcourent en même temps et au même rythme. Cela permet de faire des analyses biochimiques et fonctionnelles des changements qui se produisent dans les cellules à des points spécifiques du cycle.
Après synchronisation et ré-initiation du cycle, toutes les cellules de la population le parcourent en même temps et au même rythme.
Avec cette méthode, nous pouvons également maintenir les cellules hors du cycle jusqu’à 48 heures et elles conservent leur capacité à reprendre le cycle cellulaire synchrone. Nous pouvons utiliser ce temps pour activer, désactiver ou remplacer toute molécule que nous voulons étudier. Lorsque nous laissons les cellules revenir au cycle, nous pouvons découvrir ce qui est arrivé aux molécules ou aux cellules avec lesquelles nous avons interféré.
Beaucoup de ces manipulations moléculaires prennent des heures à entrer en vigueur. Si les cellules continuaient à se diviser, il serait difficile de déterminer si les changements observés dans les cellules étaient une conséquence de problèmes au cours du cycle précédent, ou fournissaient en fait l’aperçu souhaité de la fonction des molécules et du comportement des cellules dans le cycle réel. cycle à l’étude.
Bien que ces types d’analyses puissent sembler simples, ils ont été impossibles à faire avec ce niveau de fidélité jusqu’à présent. L’étalon-or pour la synchronisation du cycle cellulaire a été l’approche du double bloc de thymidine, qui arrête le cycle cellulaire à la phase de réplication de l’ADN. Cette approche a été développée en 1962 – le premier article a été publié cinq mois avant ma naissance – et il n’y a rien eu pour rivaliser depuis. Mais cette méthode cause beaucoup de dommages à l’ADN, et le cycle cellulaire qui s’ensuit est loin d’être normal. Il est donc très difficile d’étudier la biochimie de la réplication ou de la transcription de l’ADN, ou la biologie de la chromatine, avec un double bloc thymidine.
En revanche, l’approche que nous avons développée utilise des inhibiteurs de CDK4/6, qui sont cliniquement approuvés pour traiter le cancer du sein. Le cancer est une maladie de la prolifération cellulaire, donc l’arrêt du cycle cellulaire a un impact profond sur la progression de la maladie. L’un de ces médicaments en particulier, l’abémaciclib, est devenu un traitement efficace pour les patientes atteintes du cancer du sein triple négatif difficile à traiter. Nous montrons dans notre article que les inhibiteurs de CDK4/6 n’ont aucun impact sur l’intégrité de l’ADN, notre approche changera donc la donne pour les chercheurs qui étudient la biologie de l’ADN.
L’approche que nous avons développée utilise des inhibiteurs de CDK4/6, qui sont cliniquement approuvés pour traiter le cancer du sein.
J’ai eu l’idée qui a conduit à notre nouvelle approche en 2014 alors que j’enseignais dans le cadre du cours Biological Basis of Cancer Therapy organisé par Julie Edwards, directrice de troisième cycle du CRUK Manchester Institute. Ce cours fait partie du programme d’éducation de l’école d’oncologie du Christie NHS Foundation Trust et est enseigné aux oncologues cliniques et médicaux et aux étudiants en maîtrise de l’Université de Manchester. J’étais au milieu d’une conférence et j’expliquais aux étudiants le pouvoir des médicaments inhibiteurs de CDK4/6 pour arrêter le cycle cellulaire lorsque j’ai soudainement pensé : « Cette approche est si puissante chez la levure. Pourquoi personne ne l’utilise dans les cellules humaines ?
J’ai présenté l’idée à des collègues travaillant dans des cellules humaines. Ils ont dit que c’était intéressant, mais ne l’ont pas poursuivi. Mais en 2016, Wendy a rejoint le laboratoire en tant que responsable scientifique principal et a apporté une expertise dans le travail sur les cellules humaines. Je lui ai immédiatement demandé de tester l’approche – et cela a fonctionné du premier coup. Mais ensuite est venu l’incendie de 2017 qui a brûlé le CRUK Manchester Institute. Nous avons passé plusieurs mois à déconstruire notre laboratoire en ruine, puis nous avons déménagé deux fois et cette année, nous avons eu le verrouillage. Étant donné que le cycle cellulaire dure 24 heures, ce sont des expériences difficiles. Mais nous avons maintenant enfin publié notre travail.
Cependant, comme la technique est si puissante, nous en parlons aux gens depuis un certain temps et Wendy a envoyé des instructions détaillées à une vingtaine de laboratoires. Certains de ces laboratoires ont déjà publié des articles sur les recherches qu’ils ont menées en utilisant cette approche. Par exemple, Jonathon Pines, qui dirige la division de biologie du cancer à l’Institute of Cancer Research (qui est en partie financé par Cancer Research UK) l’a utilisé pour un article publié dans le Journal of Cell Biology. Gislene Pereira de l’Université de Heidelberg et du Centre allemand de recherche sur le cancer l’a utilisé pour un autre article publié par la même revue. Et Bill Earnshaw du Wellcome Centre for Cell Biology, Université d’Édimbourg, affirme que la méthode a ouvert des voies entièrement nouvelles dans leur programme de recherche.
Comme la technique est si puissante, nous en parlions aux gens depuis un certain temps.
Nous avons pris ce qui serait considéré par d’autres comme un choix risqué : parler à tout le monde de notre méthode afin de pouvoir aider à faire avancer le terrain, mais risquer d’être « rapés ». Cependant, l’impact potentiel de la méthode était trop important pour s’en inquiéter. Je pense qu’il sera très largement adopté.
Un médicament qui a été développé pour traiter le cancer, avec un grand effet, peut maintenant faire progresser notre compréhension de la division cellulaire pour aider à identifier d’autres voies vers le traitement du cancer.
Iain Hagan est chef de groupe senior au CRUK Manchester Institute. Iain a fait son doctorat avec le professeur Sir Paul Nurse et le professeur Jeremy Hyams à l’Imperial Cancer Research Fund London Research Institute, puis s’est rendu au Japon pour une bourse postdoctorale de 4 ans avec le professeur Mitsuhiro Yanagida à l’Université de Kyoto. En 1993, Iain a reçu une bourse de retour de la Campagne de recherche sur le cancer pour établir un groupe de recherche à l’Université de Manchester. Il a continué à travailler dans ce qui est devenu plus tard la Faculté des sciences de la vie de l’Université de Manchester, avec une bourse supplémentaire de la Campagne de recherche sur le cancer, avant de rejoindre le CRUK Manchester Institute en 2001. Iain a reçu la médaille du 10e anniversaire du Human Frontier Science Program. en 1999 et la médaille Hooke de la British Society for Cell Biology en 2001. En 2009, il a été élu membre à part entière de l’Organisation européenne de biologie moléculaire.