Plus doux et plus efficace – pourquoi les cancers infantiles ont besoin de traitements spécifiques

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Il existe un réel besoin de thérapies plus adaptées pour les jeunes atteints de cancer. Pour le Mois de la sensibilisation au cancer infantile de cette année, la clinicienne scientifique Dre Sally George nous parle de ses travaux sur le neuroblastome et nous explique pourquoi les cancers infantiles ont vraiment besoin de recherches spécifiques pour développer les traitements les plus efficaces.

Malgré les différences dans la biologie de la maladie, les enfants atteints de cancer sont presque toujours traités avec des thérapies anticancéreuses qui ont été développées pour les adultes.

Alors que les enfants peuvent bénéficier de nouvelles thérapies développées pour les cancers de l’adulte, le spectre mutationnel des cancers pédiatriques est différent. C’est pourquoi Cancer Research UK investit dans ce domaine pour mieux comprendre les fondements de ce groupe disparate de maladies et développer des traitements plus efficaces et moins toxiques.

La plupart des cancers de l’adulte surviennent en raison d’une accumulation de mutations au fil du temps. En revanche, les tumeurs embryonnaires surviennent chez les jeunes enfants et sont souvent causées par une mutation clé dans un tissu spécifique à un moment critique du développement.

Le neuroblastome est une tumeur embryonnaire courante de l’enfance, survenant dans le système nerveux sympathique en développement. Bien qu’il ait un phénotype clinique hétérogène, il se présente le plus souvent comme un cancer agressif, associé à une faible survie – bien que certains neuroblastomes régressent spontanément. En tant que tumeur maligne du développement, le neuroblastome peut également se transdifférencier spontanément – c’est-à-dire qu’il peut changer sa composition cellulaire – entre un état noradrénergique plus mature et un état de crête neurale plus immature. Cette plasticité est associée à une résistance à la thérapie et n’est peut-être pas surprenante, étant donné que le neuroblastome apparaît dans les cellules pluripotentes.

« Le traitement standard actuel du neuroblastome à haut risque clinique constitue l’un des traitements les plus intensifs administrés à tout enfant ou adulte atteint de cancer »

Mon travail se concentre sur un groupe cliniquement distinct et résistant à la thérapie de patients atteints de neuroblastome caractérisé par des mutations de perte de fonction dans le gène ATRX. ATRX est une protéine de remodelage de la chromatine dotée de fonctions étendues, notamment le maintien de la stabilité génomique et la régulation transcriptionnelle. Dans des travaux antérieurs, j’ai identifié des vulnérabilités spécifiques à la réparation des dommages à l’ADN à la suite de mutations ATRX. Cependant, on sait peu de choses sur la dérégulation transcriptionnelle qui survient après la perte de fonction d’ATRX et sur la manière dont cela contribue à l’oncogenèse.

Régulation complexe

Le traitement standard actuel du neuroblastome à haut risque clinique constitue l’un des traitements les plus intensifs administrés à tout enfant ou adulte atteint de cancer et comprend la chimiothérapie multi-agents, la radiothérapie, la chirurgie et l’immunothérapie. La plupart des enfants répondent initialement au traitement, mais le neuroblastome avec altérations ATRX est plus susceptible d’être réfractaire à la chimiothérapie et de suivre une évolution de la maladie lentement progressive, finalement fatale.

Comme de nombreuses malignités embryonnaires, l’ATRX-neuroblastome est un exemple de malignité pédiatrique agressive, survenant avant la naissance, dans des cellules pluripotentes. La résistance à la chimiothérapie standard est probablement liée à la cellule d’origine en plus des facteurs génétiques. ATRX joue un rôle essentiel dans le développement normal des tissus. Il est responsable du maintien d’une chromatine compacte et inaccessible et de l’extinction des gènes par différentes interactions au niveau des promoteurs de gènes et des régions intragéniques. Cependant, dans le développement normal du système nerveux central, ATRX favorise également l’expression de gènes spécifiques à la lignée neuronale. Pris ensemble, cela met en évidence la nature complexe de la régulation épigénétique médiée par ATRX, entraînant non seulement la répression des gènes, mais également l’activation des gènes dans des tissus spécifiques et à des moments de développement spécifiques.

Cependant, le programme de dérégulation épigénétique résultant de la perte de la fonction ATRX normale dans le système nerveux sympathique en développement, et comment cela contribue à la reprogrammation oncogène, est incomplètement compris.

« Le neuroblastome ATRX n’est qu’un exemple de malignité embryonnaire agressive où de nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence, car les thérapies conventionnelles ont atteint les limites d’efficacité et de tolérance »

Pour mon prochain travail financé par CRUK, j’utilise des modèles de cellules souches pluripotentes induites et des modèles murins transgéniques pour identifier l’effet des mutations ATRX dans les cellules précurseurs sympathiques – la cellule d’origine du neuroblastome. En identifiant le programme de dérégulation transcriptionnelle résultant de la perte de fonction d’ATRX et en comprenant comment les événements coopératifs entraînent l’oncogenèse, mon objectif est d’identifier des cibles médicamenteuses pour ce groupe de patients difficiles à traiter.

Nouveaux traitements, nouveaux défis

Le neuroblastome ATRX n’est qu’un exemple de malignité embryonnaire agressive pour laquelle de nouveaux traitements sont nécessaires de toute urgence, car les thérapies conventionnelles ont atteint les limites d’efficacité et de tolérance. Les approches de médecine de précision sont très prometteuses pour améliorer les résultats, et au Royaume-Uni, les enfants atteints de cancer ont désormais un accès accru à la fois au profilage moléculaire et aux agents ciblés grâce à des essais cliniques de phase précoce multi-bras tels que ESMART.

Ces progrès significatifs s’accompagnent de nouveaux défis. Étant donné que le cancer pédiatrique est rare, comment hiérarchiser les nouveaux agents à tester et dans quels sous-groupes ? Des conceptions d’essais cliniques innovantes et riches en biomarqueurs sont nécessaires pour maximiser les informations pouvant être obtenues auprès d’un petit nombre de patients. Cependant, même pour les petits essais cliniques, une collaboration internationale est souvent nécessaire, ce qui augmentera inévitablement la complexité et les dépenses. Les cancers pédiatriques sont rarement des priorités stratégiques pour les laboratoires pharmaceutiques et l’accès aux nouvelles thérapies reste donc un enjeu important.

Pour améliorer les résultats des tumeurs embryonnaires agressives telles que le neuroblastome, nous devons travailler ensemble dans le cadre de la biologie du développement et du cancer pour identifier les voies critiques de l’oncogenèse et leurs vulnérabilités thérapeutiques associées.

Si nous voulons améliorer les résultats pour les cancers pédiatriques spécifiques, des approches pédiatriques spécifiques sont nécessaires.

Auteur:

Le Dr Sally George est récipiendaire d’une bourse de recherche sur le cancer au Royaume-Uni pour une bourse de recherche clinicienne-chercheur. Elle est chargée de recherche clinique à l’Institute of Cancer Research et à l’Institut Francis Crick et consultante honoraire en oncologue pédiatrique à l’hôpital Royal Marsden.