Piratage dans la normalité : Gerard Evan

Cancer Research UK Homepage

Cellules cancéreuses du pancréas (Unité LRI EM)

​Actuellement professeur Sir William Dunn à l’Université de Cambridge, Gerard Evan a concentré ses recherches sur le MYC oncogène. Son laboratoire a récemment commencé à travailler sur le cancer du pancréas et du poumon, attiré en partie par les excellents modèles de souris disponibles. Ici, Gérard discute d’une nouvelle façon de voir le cancer qui a des implications majeures pour notre compréhension de la maladie et la façon de la traiter.

« Il y a deux questions en biologie – comment et pourquoi ? Les deux sont importants : le « comment » traite de la façon dont les écrous et les boulons d’un processus biologique sont reliés les uns aux autres. La question « pourquoi » est celle à laquelle la science britannique a toujours été très efficace : pourquoi les choses sont-elles comme elles sont et pourquoi fonctionnent-elles comme elles le font ? En tant que biologiste du cancer, ma version de cette question est simple : pourquoi les cancers d’un tissu ou d’un type cellulaire particulier partagent-ils un phénotype histologique remarquablement cohérent – si cohérent, en fait, que nous l’utilisons comme outil de diagnostic principal ?

J’ai toujours essayé de comprendre la biologie pour ce qu’elle est : un ensemble de processus évolués plutôt qu’une machine construite à dessein. Penser de cette façon jette un éclairage très différent sur le cancer, car le cancer est généralement une maladie post-reproductive en fin de vie. Par conséquent, son impact sur notre « aptitude » reproductive est négligeable. Nous devons donc considérer les propriétés et le comportement des cancers, et des réponses de notre corps à celui-ci, comme une subversion d’un processus qui est important pour la survie et la reproduction, à savoir notre incroyable capacité à réparer notre corps lorsqu’il est endommagé.

Vu à travers cette lentille, il est parfaitement logique que les cancers d’un tissu particulier se ressemblent tous. Bien que les mutations oncogènes à l’origine des cancers soient très diverses, elles font toutes essentiellement la même chose : elles piratent le moteur régénératif résident de chaque type de tissu. Beaucoup de conducteurs mais une seule voiture. Ces moteurs de régénération diffèrent d’un tissu à l’autre car chaque type de tissu a sa propre structure et fonction unique, et nécessite donc son propre programme distinct pour le reconstruire lorsqu’il est endommagé. Prenez le cancer du pancréas, par exemple. Une fonction majeure du pancréas normal est de fabriquer des enzymes digestives. Lorsque le pancréas normal est endommagé, le corps doit faire face à un sac qui fuit rempli d’enzymes digestives, capable de faire des ravages sur les cellules et les tissus à proximité. Pour contrer cette menace, les zones de blessure sont rapidement murées par un tissu conjonctif dense, appelé desmoplasie. Or, la desmoplasie n’est pas seulement la marque d’un pancréas en régénération mais aussi d’un adénocarcinome pancréatique. Ainsi, nous pensons que les cancers du pancréas ressemblent à ce qu’ils sont parce qu’ils sont des versions piratées du programme normal de régénération pancréatique.

Les dommages causés à d’autres types de tissus sont réparés par d’autres moyens. Par exemple, les poumons étant exposés au monde extérieur, les lésions pulmonaires sont le plus souvent associées à une infection. Pour lutter contre l’infection, un apport sanguin accru est nécessaire pour pomper la région endommagée avec des lymphocytes et d’autres cellules protectrices. Une fois que les dommages ont été contenus, le tissu pulmonaire doit être reconstruit, mais d’une manière différente de celle du pancréas car sa structure et ses fonctions sont totalement différentes. Par conséquent, si nous postulons que les cancers du poumon sont entraînés par une version corrompue du processus de régénération spécifique aux poumons, nous obtenons une explication cohérente des raisons pour lesquelles les cancers du poumon et du pancréas sont si différents, malgré le partage de nombreuses mutations motrices oncogènes.

En utilisant des modèles de souris transgéniques dans lesquels nous pouvons activer et désactiver de manière réversible le pivot RAS et MYC oncogènes dans les poumons ou le pancréas, nous avons montré deux choses vraiment importantes qui soutiennent notre hypothèse. Tout d’abord, dès que vous allumez RAS et MYC dans chaque tissu, vous voyez apparaître immédiatement des tumeurs qui, dès le départ, ont les caractéristiques propres à chaque type de cancer. Dans le poumon, les tumeurs explosent avec des vaisseaux sanguins mais peu de desmoplasie. Dans le pancréas, les tumeurs ressemblent immédiatement à des adénocarcinomes hautement pancréatiques dans lesquels 90 % de la masse n’est même pas constituée de cellules tumorales mais de desmoplasie. Les mêmes pilotes mais des moteurs différents.

Deuxièmement, et c’est très encourageant, parce que nous créons des interrupteurs dans nos gènes moteurs du cancer, nous avons été en mesure d’aborder ce qui arrive aux tumeurs du poumon et du pancréas lorsque nous éteignons MYC. La réponse est que les deux types de tumeurs régressent rapidement. C’est intrigant car une chose similaire se produit dans la régénération des tissus normaux. L’idée sur laquelle nous travaillons actuellement est que l’arrêt de la signalisation oncogène est essentiellement un déclencheur pour un programme dominant de résolution des plaies, qui élague l’excès de tissu aberrant dans le cancer et le remodèle à son emplacement d’origine. Les thérapies contre le cancer fonctionnent essentiellement en invoquant un processus physiologique normal impliqué dans la réparation des plaies.

Pourquoi est-ce important pour notre objectif final de guérir le cancer ? Le dogme actuel est que chaque cancer chez chaque patient est différent et, même au sein du cancer d’un patient individuel, il existe une énorme hétérogénéité parmi les cellules constituantes. Par conséquent, le traitement nécessitera une thérapie personnalisée coûteuse adaptée à chaque patient. En revanche, si nous partons de l’observation que les cancers sont en fait assez similaires en termes d’apparence et de comportement, cela implique peut-être l’existence de vulnérabilités partagées communes à tous les patients atteints d’un type particulier de cancer. Nous sommes vraiment enthousiasmés par les possibilités que cette idée – de « thérapie impersonnelle », si vous voulez – offre pour l’avenir. Le gain est potentiellement colossal et mon intuition me dit que nous sommes sur le point d’avoir des idées vraiment passionnantes. »

Questions et réponses

Comment vous êtes-vous intéressé à la biologie ?

D’un film de série B intitulé Fantastic Voyage, quand j’avais environ 10 ans. Un sous-marin est miniaturisé et injecté dans la circulation sanguine de quelqu’un, et j’ai soudain réalisé que c’était plus cool que les dinosaures, ma précédente passion.

Quel a été le point culminant de votre carrière ?

Je suis toujours très fier d’avoir fait l’étrange découverte que le MYC l’oncogène peut entraîner la mort cellulaire. Mais je pense en fait que ce sur quoi je travaille maintenant sera d’une plus grande importance, si c’est vrai.

Croyez-vous aux intuitions ?

Je crois beaucoup à l’idée que si vous trouvez une explication qui couvre non seulement les problèmes auxquels vous êtes confrontés, mais vous donne également un aperçu collatéral d’autres choses, vous êtes sur quelque chose.

De quoi la recherche contre le cancer a-t-elle besoin aujourd’hui?

Plus de skieurs hors-piste ! Il y a des questions fondamentales qui ont été ignorées pendant des siècles, comme comment p53 supprime le cancer ? Il y a 87 000 publications sur p53 et nous ne savons toujours pas pourquoi ni comment il supprime le cancer dans tous les tissus.

Avez-vous un mentor?

J’ai une grande dette envers Rod Porter, qui était professeur de biochimie à Oxford lorsque j’étais étudiant de premier cycle. J’ai travaillé pour lui en tant qu’étudiant de deuxième partie et il m’a pris sous son aile. Je retournais à Oxford quand j’avais du mal avec mon doctorat et il me disait de m’accrocher.

Avez-vous des conseils?

Allez là où se trouve la meilleure science et soyez passionné par elle. Si vous perdez la passion, arrêtez de le faire.

Dites-nous un secret…

Vous pouvez en avoir trois ! J’ai terminé mes études à Oxford sans vraiment comprendre la différence entre transcription et traduction. Je n’ai pas d’odorat. Et je n’ai découvert que récemment que Montmorency en Trois hommes dans un bateau était un chien.