Offrir l’avenir de la thérapie des tumeurs cérébrales pédiatriques

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Les tumeurs cérébrales pédiatriques sont la principale cause de décès liés au cancer chez les enfants – nous avons besoin de nouvelles approches thérapeutiques. Ici, le Dr Lisa Ruff nous explique pourquoi l’administration de médicaments est si importante pour le traitement des tumeurs du système nerveux central – et pourquoi les hydrogels pourraient être la clé d’une percée…

Parmi les cancers pédiatriques, les tumeurs se développant dans le système nerveux central sont la forme la plus fréquente de cancer solide, représentant jusqu’à 25 % des tumeurs pédiatriques. Parmi ceux-ci, les tumeurs cérébrales sont la principale cause de décès liés au cancer.

Les épendymomes sont la troisième tumeur cérébrale pédiatrique la plus fréquente, incurables dans jusqu’à 40 % des cas. Le traitement standard des épendymomes n’a pas changé au cours des 40 dernières années, les patients recevant des combinaisons d’ablation chirurgicale de la tumeur et de radiothérapie. Il existe donc un besoin évident de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour améliorer à la fois la survie et la qualité de vie des enfants atteints d’épendymomes.

Cependant, l’utilisation de la chimiothérapie a été limitée par la nature résistante des épendymomes et un accès limité aux tumeurs derrière la barrière hémato-encéphalique (BHE). C’est ici que les nouvelles approches de l’administration de médicaments pourraient vraiment avoir un impact.

Plus d’un type de tumeur…

Les épendymomes sont des tumeurs primitives du système nerveux central provenant des cellules souches gliales radiales. Ils se forment généralement près des ventricules du cerveau et du canal central de la moelle épinière.

Jusqu’à récemment, les épendymomes étaient considérés comme un seul groupe de maladies en raison de leurs similitudes histopathologiques. Cependant, des recherches approfondies menées par un certain nombre de groupes de recherche ont révélé que les épendymomes comprennent au moins neuf sous-groupes différents, tous caractérisés par des caractéristiques moléculaires différentes.

« Notre espoir est que cela ne s’appliquera pas uniquement aux médicaments approuvés – une fois établi, le système pourrait ensuite être utilisé pour la livraison de nouveaux composés. »

Comme les sous-groupes ont des réponses différentes au traitement actuel et aux résultats cliniques, il est probable que chaque sous-type nécessitera des traitements individuels. Un sous-groupe, présent dans le cerveau antérieur, est caractérisé par une nouvelle protéine de fusion appelée ZFTA-RELA. Il a été décrit pour la première fois par notre groupe et agit comme un puissant moteur de l’oncogenèse, entraînant un pronostic particulièrement sombre.

Bien que les progrès technologiques aient optimisé les traitements standard, la survie globale à 10 ans de l’épendymome pédiatrique, et en particulier de l’épendymome induit par la fusion ZFTA-RELA, est médiocre.

Alors qu’un certain nombre de médicaments nouveaux et approuvés par la FDA sont efficaces contre les cellules d’épendymome in vitro, ils échouent in vivo et dans les essais cliniques en raison d’une faible pénétration de la BHE. C’est pourquoi mon laboratoire s’intéresse à un nouveau système d’administration de médicaments pour les médicaments approuvés par la FDA. Si nous pouvons obtenir des thérapies via le BBB, nous espérons améliorer les résultats pour les patients.

Et nous espérons que cela ne s’appliquera pas seulement aux médicaments approuvés – une fois mis en place, le système pourrait alors être utilisé pour la livraison de nouveaux composés.

Les hydrogels comme véhicules d’administration de médicaments

Au cours de ma thèse, j’ai étudié l’optimisation d’un système d’administration de médicaments utilisant des hydrogels biodégradables. J’ai étudié la faisabilité de l’administration de puissants médicaments anti-épendymomes dans la cavité post-chirurgicale de l’épendymome supratentoriel. Les hydrogels utilisés pour ce projet ont été développés dans le laboratoire du professeur Oren Scherman au Département de chimie de l’Université de Cambridge. Les gels sont à base d’acide hyaluronique, un composant majeur de la matrice extracellulaire du cerveau. En conséquence, les gels peuvent être dégradés par des enzymes – hyaluronidases – également exprimées dans le cerveau et, surtout, il a été démontré qu’elles sont exprimées dans un certain nombre de cellules tumorales cérébrales.

Suite à un certain nombre d’études de libération de médicaments in vitro, nous devions tester ces gels dans le cadre préclinique. Ces études ont été réalisées dans notre hôpital préclinique pour souris, une plate-forme développée par notre laboratoire, qui permet de tester des combinaisons de thérapies, telles que celles expérimentées par des patients humains, dans des modèles précliniques de tumeurs cérébrales.

Une fois qu’il était clair comment utiliser cette méthode d’administration de médicament en neurochirurgie, diverses études précliniques m’ont permis d’étudier la libération du médicament dans le parenchyme cérébral – les neurones et les cellules gliales. Il était également important de tester l’efficacité de l’administration de médicaments à base d’hydrogel après la chirurgie dans des modèles d’épendymome précliniques. Des modèles pour les sous-groupes positifs et négatifs pour la fusion ZFTA-RELA ont été utilisés dans ces études. Les résultats de ces études étaient très prometteurs et des études précliniques multimodales sont actuellement en cours pour comprendre l’efficacité de la chirurgie de résection combinée à l’administration de médicaments à base d’hydrogel et à la radiothérapie.

Les hydrogels sont un polymère hydrophile réticulé qui ne se dissout pas dans l’eau. Ils sont très absorbants et peuvent maintenir des structures bien définies.

Le grand avantage des hydrogels à base d’acide hyaluronique en plus de leur biodégradabilité est le fait que leur viscosité leur permet de se mouler facilement dans les cavités de résection, permettant ainsi une couverture totale des parois à l’intérieur de la cavité. Un autre avantage est que les propriétés mécaniques des hydrogels que nous utilisons peuvent être adaptées non seulement pour transporter différents médicaments, mais également pour modifier la libération du médicament à la vitesse souhaitée. Ceci est essentiel, car le taux de libération du médicament peut être adapté en fonction du nombre de cellules tumorales restant dans l’environnement de la cavité et de la vitesse à laquelle les tumeurs réapparaissent.

Lorsqu’elle est associée à des médicaments approuvés par la FDA, cette technique peut être accélérée dans les essais cliniques car elle présente une nouvelle technique prometteuse, qui permet l’administration localisée de médicaments hautement actifs contre les cellules tumorales cérébrales mais présentant une faible pénétrabilité de la BHE.

Comme le traitement des patients atteints d’épendymome n’a pas changé au cours des 40 dernières années, une chimiothérapie efficace, administrée via un système local d’administration de médicaments, pourrait signifier un meilleur taux de survie pour les enfants atteints de cette maladie. De plus, cette technique peut être appliquée à une variété de tumeurs cérébrales dont la norme de soins comprend l’ablation chirurgicale de la tumeur.

Auteur:
Le Dr Lisa Ruff a obtenu son doctorat au Cancer Research UK Cambridge Institute et faisait partie du CRUK Children’s Brain Tumor of Excellence. Elle est maintenant chercheuse postdoctorale au Centre allemand de recherche sur le cancer DKFZ.