Nos jalons : la naissance de l’abiratérone pour le cancer de la prostate

Dans le dernier article de Nos jalons, nous revenons sur les années 1990 et sur notre essai « premier chez l’homme » de l’abiratérone, un médicament contre le cancer de la prostate. – une étape vitale dans le développement du médicament qui a préparé le terrain pour sa progression jusqu’à son utilisation de routine sur le NHS.

« Le milieu des années 90 a été une période sombre pour les essais sur le cancer de la prostate », se souvient le professeur Malcolm Mason, expert de Cancer Research UK. « La maladie avait un profil beaucoup plus bas et nous n’avions que des outils limités pour aider les hommes atteints d’une maladie avancée : l’hormonothérapie et la radiothérapie pour contrôler la douleur et d’autres symptômes.

« Des choses comme la chimiothérapie n’étaient pas vraiment prises au sérieux », dit-il, « car les preuves cliniques limitées que nous avions nous ont amenés à penser que cela ne ferait pas beaucoup de différence lorsque la maladie s’était déjà propagée ».

La situation s’est aggravée lorsqu’un grand essai britannique sur le cancer de la prostate n’a pas réussi à recruter suffisamment de patients : « Nous étions très découragés. L’opinion généralement admise était qu’il n’y avait pas grand intérêt à en créer davantage », se souvient-il.

Aujourd’hui, cette image est presque méconnaissable, avec plusieurs nouveaux traitements désormais disponibles, ainsi qu’un nouvel optimisme dans le domaine.

Mais comment en sommes-nous arrivés là ? Dans cet article de blog, nous verrons comment – grâce à la recherche – cette image a commencé à changer et comment les perspectives pour les hommes atteints de la maladie s’améliorent maintenant d’année en année.

Une nouvelle aube

Le cancer de la prostate est le cancer le plus répandu chez les hommes britanniques, touchant près de 42 000 personnes chaque année. Et bien qu’il puisse être guéri s’il est diagnostiqué tôt, le tableau change s’il commence à se propager.

Depuis les années 1940, le pilier du traitement des hommes atteints d’un cancer avancé de la prostate consiste à bloquer l’action de leurs hormones sexuelles mâles (collectivement appelées «androgènes») – ce qu’on appelle la thérapie de privation d’androgènes – stoppant la maladie dans son élan.

Mais après des mois ou des années, le cancer recommence presque inévitablement à se développer. Et à partir de là, les choses n’ont généralement qu’un seul résultat.

Au début des années 1990, cependant, les scientifiques britanniques ont commencé à devenir plus optimistes. Il y avait une nouvelle aube dans la compréhension de la biologie hormonale, et les molécules impliquées dans la croissance du cancer de la prostate lié aux hormones étaient isolées et comprises.

Et dans notre unité de cancérologie de l’Institut de recherche sur le cancer (ICR) de Londres, une équipe dirigée par le professeur Mike Jarman et Elaine Barrie développait des médicaments pour essayer d’arrêter la production des hormones qui alimentent la croissance du cancer de la prostate, plutôt que de simplement bloquer leur action.

Et ils se concentraient sur un composé prometteur : acétate d’abiratérone.

Du laboratoire au chevet

Au milieu des années 90, Jarman, Barrie et leurs collègues avaient prouvé que l’abiratérone fonctionnait dans les cellules cancéreuses en laboratoire, puis chez les animaux atteints d’un cancer de la prostate – une histoire que nous avons détaillée précédemment.

Il était temps pour le test crucial de voir si le médicament pouvait arrêter la production de testostérone chez les patients. Par l’intermédiaire du Cancer Research UK Centre for Drug Development (anciennement notre Drug Development Office), une petite série d’essais a été menée dans plusieurs hôpitaux, sous la direction du professeur Ian Judson au Royal Marsden de Londres.

Judson se souvient : « Nous cherchions à voir si nous pouvions soit supprimer complètement les niveaux d’hormones chez les hommes qui n’avaient pas encore commencé le traitement, soit avoir un effet supplémentaire, au-delà des médicaments hormonaux actuels, chez les hommes qui étaient actuellement traités. »

« C’était une étude très simple mais absolument vitale », explique Mason, dont les patients du Velindre Cancer Center de Cardiff ont participé à l’essai. « Notre idée était de voir si un seul comprimé d’abiratérone pouvait produire le type d’impact que les études en laboratoire suggéraient. »

Il s’agissait d’un exemple classique d’essai de « phase I », la recherche de réponses simples à des questions biologiques fondamentales. Ce médicament fait-il ce que nous pensons qu’il devrait faire ? A quelle dose ? Et – tout aussi important – fait-il quelque chose que nous n’avions pas prévu ?

Pendant six mois à la fin des années 90, Judson, Mason et leur équipe ont recruté 26 volontaires atteints d’un cancer de la prostate à un stade précoce, qui attendaient soit une intervention chirurgicale pour retirer leur cancer, soit un traitement hormonal.

Au début, les hommes sous traitement hormonal recevaient une dose unique d’abiratérone et, au cours des jours suivants, donnaient des échantillons de sang pour voir ce qu’il advenait de leur taux d’hormones.

En fin de compte, ils ont découvert qu’une dose de 500 mg d’abiratérone pouvait en effet réduire les niveaux d’androgènes d’un homme à des niveaux sans précédent, pendant plusieurs jours, sans aucun effet secondaire à court terme.

« Cela a fonctionné exactement comme nous l’avions prévu », déclare Mason.

Au cours des mois suivants, l’équipe a mené d’autres études, pour voir ce qui s’est passé chez les hommes ayant des niveaux normaux d’androgènes ayant reçu le médicament pendant 12 jours. Bien que les choses aient été un peu moins claires, les niveaux d’hormones ont également chuté chez ces hommes.

Mais lorsque l’équipe d’essai s’est réunie pour savoir quoi faire ensuite, l’histoire a fait un pas en arrière inattendu.

De retour sur l’étagère

« Nous avons eu une téléconférence pour décider quoi faire », se souvient Mason. « Et nous avons vraiment eu du mal à arriver à une sorte de conclusion. »

Le problème n’était pas que le médicament fonctionnait : il s’agissait de savoir à qui le donner.

« Nous ne pouvions pas nous mettre d’accord sur qui en bénéficierait le plus », explique Mason. « Devrions-nous le donner tôt? Ou comme hormonothérapie de première ligne ? Ou après les traitements hormonaux en cours ? Ce n’était pas clair et nous ne pouvions pas nous mettre d’accord.

Ce dilemme était dû au fait qu’à cette époque, personne ne comprenait vraiment comment les hormones alimentaient le cancer de la prostate.

Mason explique : « Environ 90 % de la testostérone d’un homme est produite par ses testicules. Mais comme l’avaient découvert des chercheurs de la fin des années 80, le reste est produit par divers autres tissus, notamment les glandes surrénales.

« Et à cette époque, nous utilisions déjà une combinaison de médicaments, qui supprimait à la fois la production de testostérone par les testicules, ainsi que les 10 % supplémentaires de testostérone produite ailleurs. Nous avons plutôt appelé avec optimisme ce « blocage maximal des androgènes » ».

Ils l’ont vu comme un vieux chapeau. Personne ne voulait d’un bloqueur hormonal « à l’ancienne ».

– Professeur Ian Judson

«Mais le gain supplémentaire en survie avec cette combinaison, par rapport à la suppression de la testostérone testiculaire seule, était très faible. Nous nous sommes donc demandé comment un seul médicament qui faisait effectivement la même chose que cette combinaison apporterait un bénéfice supérieur à ce que nous avions déjà.

En plus de cela, les compagnies pharmaceutiques n’étaient pas très intéressées par l’idée. « Ils voyaient cela comme un vieux chapeau : la chimie d’hier, les médicaments d’hier », se souvient Judson. « La saveur du mois était la thérapie dite « ciblée », visant précisément les défauts génétiques du cancer.

« Personne ne voulait d’un bloqueur d’hormones » à l’ancienne « . »

Cette attitude s’est reflétée dans la lutte pour faire publier les résultats des essais. « J’ai toujours une lettre de refus dans un dossier quelque part », dit Judson. « Les examinateurs ont demandé : ‘Pourquoi quelqu’un penserait-il qu’une suppression supplémentaire de la testostérone serait efficace dans le cancer de la prostate qui est déjà devenu résistant ?' »

Le développement de l’abiratérone s’est arrêté et les données de l’essai n’ont pas fait surface avant 2004, lorsque l’article a finalement été publié dans le British Journal of Cancer.

« C’était parce que nous manquions de ce qui, rétrospectivement, était une information biologique cruciale – quelque chose qui ne serait pas découvert avant quelques années », explique Mason.

Ce fut la découverte, au début des années 2000 dans des laboratoires américains, qu’à mesure que les cancers de la prostate se développent, ils peuvent acquérir une nouvelle astuce : ils commencent à produire eleur propre testostérone.

Et cela leur permet d’alimenter leur propre croissance, même en présence de médicaments bloquant les hormones.

« Cela a changé la donne », se souvient Mason.

Accros au sexe

Avant cette découverte, lorsque le cancer de la prostate d’un homme réapparaissait après un traitement hormonal, on disait qu’il était « hormono-indépendant » (ou « hormono-résistant ») – le cancer ne semblait plus dépendre des hormones pour se développer.

Cela s’était avéré complètement faux. « Loin d’être hormono-résistantes, ces tumeurs de la prostate sont complètement accro aux hormones sexuelles mâles », explique Mason.

La théorie de la « résistance » avait été renversée.

D’une manière sèche et scientifique caractéristique, la conclusion de l’un de ces articles de recherche se lit comme suit :

De nouveaux agents qui ciblent directement le récepteur des androgènes et préviennent la formation d’androgènes dans le tissu cancéreux de la prostate pourraient offrir l’approche la plus efficace pour prolonger la rémission du cancer de la prostate récurrent.

En d’autres termes, la découverte a clairement indiqué que les médicaments conçus pour arrêter directement la production d’hormones pourraient s’avérer très efficaces.

Abiraterone, languissant au fond d’une étagère poussiéreuse dans The ICR, était de retour sous les projecteurs.

Processus rapide

Armé de la connaissance que l’abiratérone pouvait cibler ces cellules cancéreuses de la prostate dépendantes, le médicament a gagné un nouveau souffle.

Par l’intermédiaire de la branche commerciale de Cancer Research UK, Cancer Research Technology, les droits de développement du médicament ont été concédés sous licence à la société pharmaceutique Cougar Biotherapeutics (qui fait désormais partie de Janssen Pharmaceuticals).

Le reste appartient à l’histoire : avec le soutien de Cougar, le professeur Johann de Bono de l’ICR a dirigé les essais cliniques dans les années 2000 et 2010, prouvant qu’il pouvait prolonger la vie des hommes pendant des mois vitaux après l’hormonothérapie et la chimiothérapie.

Fin 2012, il a finalement été approuvé pour une utilisation dans tout le NHS pour le traitement de ces hommes. Et en 2016, il a été approuvé par le NICE pour une utilisation avant la chimiothérapie, le rendant accessible à encore plus d’hommes.

« Aujourd’hui, l’abiratérone est extrêmement importante pour les patients atteints d’un cancer avancé de la prostate et leurs familles », a déclaré de Bono, qui teste actuellement, avec le soutien de Cancer Research UK et d’autres, l’abiratérone en association avec d’autres médicaments. « Nous, à l’ICR, sommes fiers d’avoir dirigé son développement.

Mais rien de tout cela n’aurait été possible sans cette première étude sur l’homme financée par Cancer Research UK au milieu des années 90. « Ce fut un procès crucial et a jeté les bases de tout ce qui s’est passé par la suite », explique Mason.

C’est aussi un exemple frappant de la raison pour laquelle la recherche en laboratoire est essentielle au succès des études cliniques, et pourquoi nous sommes si passionnés par le financement et l’intégration des deux types de recherche.

Combinaisons gagnantes

Alors, quel avenir pour l’abiratérone ?

Ce n’est pas un remède contre le cancer de la prostate. Mais en combinaison avec d’autres médicaments, il commence à renverser la situation sur la maladie. Alan a 72 ans et en est maintenant à son troisième essai sur le cancer de la prostate, après avoir été diagnostiqué pour la première fois en 2005.

Il a été traité par chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie et hormonothérapie. Et, en mai de l’année dernière, il s’est inscrit à un essai de phase I sur l’abiratérone – cette fois en association avec un autre médicament développé par des scientifiques financés par Cancer Research UK : l’olaparib.

« Depuis le début de cet essai, mon niveau de PSA a jusqu’à présent diminué de moitié – donc je pense certainement que cette combinaison de médicaments fait du bon travail », nous a-t-il dit. « Je me sens bien. Mon niveau d’énergie et mon bien-être général sont bons depuis que j’ai commencé l’essai, et je n’ai eu aucun effet secondaire du tout.

Alan – un grand-père de quatre enfants – reconnaît qu’il est difficile d’attribuer les avantages à une partie particulière du traitement (dans le cadre de son traitement, il prend également la prednisolone stéroïde). Mais à 72 ans, dix ans après son diagnostic, il promène toujours les chiens et joue au golf trois fois par semaine, « si le temps le permet ».

Et l’abiratérone n’est pas le seul petit nouveau sur le bloc – en 2013, un autre médicament ciblant les hormones, l’enzalutamide, a également été autorisé à être utilisé. Le défi dans l’immédiat est donc de déterminer la meilleure façon d’utiliser ces nouveaux médicaments – à quel stade, dans quel ordre ou quelle combinaison (ce sur quoi notre essai STAMPEDE se concentre maintenant).

« On est bien loin du pessimisme des années 90 », déclare le professeur Mason. « L’énorme bond en avant dans notre compréhension de la maladie s’est transformé en une série de nouveaux médicaments, et nous voyons enfin le genre de progrès dans le cancer de la prostate que d’autres cancers ont vu au cours des dernières décennies. »

Les taux de survie au cancer de la prostate se sont considérablement améliorés au cours des dernières années, grâce à des chercheurs comme l’équipe de l’ICR et les hôpitaux où se déroulent les essais. Et, bien sûr, grâce à des patients comme Alan, qui se portent volontaires pour y participer.

Mais il nous reste encore beaucoup à faire – la maladie fait toujours plus de 10 000 hommes britanniques chaque année.

Alors que nous sommes à l’aube de grandes choses, il reste encore beaucoup de travail à faire.

Henri