Nos jalons : comment l’anastrozole est devenu un succès numéro un

Dans cet épisode de notre série Milestones, nous examinons les essais pivots de Cancer Research UK, prouvant qu’un médicament appelé anastrozole devrait être l’étalon-or pour le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées.

À la fin des années 90, le professeur Jack Cuzick de Cancer Research UK était le statisticien principal d’un vaste essai sur le cancer du sein. « J’étais donc dans la position privilégiée de connaître les résultats avant tout le monde », se souvient-il.

« Avant de présenter les résultats au comité d’essai, je leur ai demandé de voter sur ce qu’ils pensaient être le résultat.

« La plupart d’entre eux se sont trompés! »

L’essai a été mis en place pour comparer deux médicaments: le tamoxifène – le médicament bloquant les hormones qui était alors le pilier du traitement des femmes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, contre l’anastrozole, un médicament plus récent et plus sophistiqué conçu pour arrêter la production d’œstrogènes .

Les résultats ont changé la pratique clinique dans le monde entier.

Comment tout a commencé

Mais commençons par le début. C’était en 1984. Les Jeux olympiques étaient à Los Angeles, les Smith venaient de sortir leur premier album, la grève des mineurs de charbon se réchauffait.

Et dans les laboratoires de la campagne de recherche sur le cancer du Royal Marsden (qui deviendra plus tard une partie de Cancer Research UK après la fusion du CRC avec l’Imperial Cancer Research Fund) – le Dr Charles Coombes étudiait une molécule appelée aromatase, une enzyme produite par le corps pour convertir le sexe masculin hormones (androgènes) en œstrogène.

L’objectif ultime était de déterminer comment interférer avec ce processus, stopper la production d’œstrogènes et fournir une nouvelle façon de traiter le cancer du sein, en particulier chez les femmes ménopausées.

L’œstrogène est important dans le cancer du sein – environ les trois quarts des femmes atteintes de la maladie sont classées comme positives aux récepteurs d’œstrogènes (ER positives). Cela signifie que leurs cellules cancéreuses ont besoin d’œstrogènes pour se développer et survivre.

Avant la ménopause, les œstrogènes d’une femme sont principalement produits par ses ovaires. Mais après la ménopause, la production d’œstrogènes dans les ovaires chute de façon spectaculaire. Au lieu de cela, les femmes ménopausées utilisent l’aromatase pour convertir les androgènes – produits par ses glandes surrénales – en œstrogènes.

Ainsi, dans les années 80, les chercheurs ont commencé à se demander si les médicaments qui bloquent l’aromatase – les soi-disant inhibiteurs de l’aromatase – pouvaient être particulièrement efficaces pour abaisser les niveaux d’œstrogène chez les femmes ménopausées, et pourraient donc potentiellement être utilisés pour traiter le cancer du sein.

Et les premières recherches en laboratoire ont soutenu l’idée – des produits chimiques qui bloquaient l’aromatase ont réussi à réduire les niveaux d’œstrogène et à tuer les cellules cancéreuses du sein.

Mais la vraie épreuve était encore à venir. Les inhibiteurs de l’aromatase fonctionneraient-ils de la même manière – et seraient-ils sûrs à utiliser – chez les femmes ? La seule façon de le savoir était de mener un essai clinique.

Le premier du genre

C’est exactement ce que le professeur Coombes a fait. Avec le soutien de Cancer Research Campaign, lui et ses collaborateurs de l’Université du Maryland ont réalisé le tout premier essai clinique d’un inhibiteur de l’aromatase chez l’homme.

Cela a testé si des injections d’inhibiteur de l’aromatase appelé 4-hydroxyandrostènedione (4-OHA) pouvaient être utilisées pour traiter le cancer du sein qui s’était propagé (cancer du sein «métastatique») chez les femmes ménopausées.

C’était un petit essai, mais les résultats ont été probants.

L’étude a montré que le 4-OHA était sûr à utiliser et ne provoquait pas beaucoup d’effets secondaires – les principaux signalés par les patients de l’essai étaient des bouffées de chaleur et des douleurs au site d’injection de drogue. Et l’essai a montré que le 4-OHA a fonctionné comme prévu – il a réussi à réduire les niveaux d’œstrogènes chez ces femmes.

Mais, plus important encore, le 4-OHA a induit une «réponse clinique» chez plus d’un tiers des patients – leurs tumeurs ont diminué. En d’autres termes, l’étude a montré qu’un inhibiteur de l’aromatase peut traiter le cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées.

C’était une bonne nouvelle.

Tout ce que vous pouvez faire, je peux le faire mieux – ou puis-je ?

Avance rapide de plusieurs années et nous sommes au milieu des années 90 – Internet est arrivé, chaque femme semble vouloir un « faire » Rachel et devient folle de Jurassic Park.

Et suite aux résultats impressionnants de l’essai 4-OHA, les scientifiques ont commencé à s’intéresser davantage aux inhibiteurs de l’aromatase et en développent de nouvelles versions améliorées.

Ainsi, alors que Banarama cède la place aux Spice Girls, le 4-OHA cède la place à un nouvel inhibiteur de l’aromatase – l’anastrozole (souvent connu sous son nom de marque, Arimidex).

L’anastrozole était plus puissant que le 4-OHA mais, tout aussi important, il pouvait être pris sous forme de comprimé plutôt que d’injection.

L’étape suivante consistait donc à tester l’anastrozole dans le cadre d’un essai clinique. Mais cette fois, les choses étaient un peu différentes. En plus de prouver que cela fonctionnait, les chercheurs devaient également prouver qu’il était meilleur qu’un médicament déjà administré aux patients – le tamoxifène.

Parce qu’en ce qui concerne le traitement du cancer du sein au milieu des années 90, le tamoxifène était le succès numéro un.

Depuis l’approbation du Royaume-Uni dans les années 1970, le tamoxifène a été utilisé pour traiter et sauver la vie de milliers de femmes atteintes d’un cancer du sein ER-positif.

Contrairement aux inhibiteurs de l’aromatase, qui arrêtent la production d’œstrogènes, le tamoxifène empêche les cellules cancéreuses du sein d’utiliser l’hormone.

Comme la plupart des médicaments, le tamoxifène a des effets secondaires, notamment des bouffées de chaleur, des maux de tête et, plus grave, un risque légèrement accru de développer un cancer de l’utérus. Cela signifie que les risques doivent être mis en balance avec les avantages pour chaque femme. Mais sur la base des nettes améliorations de la survie observées chez les femmes prenant du tamoxifène, à partir du milieu des années 90, c’était le médicament utilisé pour traiter la plupart des femmes – pré- et postménopausées – atteintes d’un cancer du sein ER positif, seul ou en association avec une chimiothérapie.

Mais l’anastrozole pourrait-il être un meilleur traitement que le tamoxifène pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein ? Seul un essai clinique le dira.

Une question d’éthique

Ainsi, Cancer Research UK a aidé à mettre en place et à soutenir l’essai clinique « Arimidex, tamoxifène seul ou en combinaison » – ou ATAC en abrégé.

L’essai avait deux objectifs principaux – pour savoir si:

• L’anastrozole était aussi efficace, voire meilleur, que le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées et si
• Une combinaison d’anastrozole et de tamoxifène était meilleure que l’un ou l’autre des médicaments seuls

Pour trouver la réponse, l’essai a assigné au hasard plus de 9 000 femmes ménopausées à l’un des trois traitements :

• Anastrozole seul
• Tamoxifène seul
• Anastrozole et tamoxifène ensemble

Bien que cela puisse sembler une manière simple et logique de mener à bien le procès, à l’époque, tout le monde ne le pensait pas. En particulier, il y avait des inquiétudes quant à la façon dont il était éthique de refuser aux femmes du groupe «anastrozole uniquement» le tamoxifène, alors qu’il était connu pour son efficacité.

Le professeur Cuzick se souvient : « Lorsque nous avons planifié l’essai, les comités d’éthique et les médecins étaient très inquiets de ne donner à certaines femmes ni médicament, ni anastrozole seul, et de leur refuser le tamoxifène, alors que nous savions que cela fonctionnait si bien. Nous étions d’accord sur le fait qu’il n’était absolument pas approprié d’inclure un groupe qui n’a reçu aucun médicament, mais toutes les personnes impliquées dans la réalisation de l’essai étaient catégoriques sur le fait qu’il devrait y avoir un groupe anastrozole uniquement.

Leur détermination a payé. « Heureusement, à la fin, et malgré leurs inquiétudes, nous avons convaincu les comités que nous devions faire l’essai en trois groupes et inclure un groupe anastrozole uniquement », déclare Cuzick.

C’est du bon travail qu’ils ont fait.

Les résultats

Avant l’essai, la plupart des gens pensaient que la combinaison d’anastrozole et de tamoxifène fonctionnerait mieux.

Mais les résultats de l’essai ATAC, publiés en 2002 dans la revue The Lancet, ont montré de manière assez convaincante que l’anastrozole était encore meilleur que le tamoxifène dans le traitement du cancer du sein ER positif chez les femmes ménopausées.

L’essai a montré que les femmes du groupe « anastrozole seul » présentaient un taux de récidive significativement plus faible que celles du groupe « tamoxifène seul ». Cela signifie que le nombre de femmes dont le cancer du sein est réapparu était beaucoup plus faible dans le groupe « anastrozole seul » que dans le groupe « tamoxifène seul ».

De plus, le nombre de femmes qui ont développé un cancer dans leur autre sein était également significativement plus faible dans le groupe «anastrozole uniquement».

Le professeur Cuzick se souvient : « Ensuite, tout le monde a dit « Je savais depuis le début que ce serait le cas », mais ce n’est pas ce qu’ils disaient avant – ils pensaient tous que deux choses valaient mieux qu’une. Mais les gens étaient vraiment excités – c’était la première fois que quelqu’un montrait qu’un inhibiteur de l’aromatase devrait être le traitement de choix pour le cancer du sein chez les femmes ménopausées. Il y a eu un vrai buzz à ce sujet. »

L’anastrozole semble également avoir moins d’effets secondaires que le tamoxifène. En particulier, deux des effets secondaires les plus graves du tamoxifène – un risque accru de développer une maladie de la coagulation sanguine et un risque accru de développer un cancer de l’utérus – n’ont pas été observés chez les femmes sous anastrozole.

Mais l’anastrozole a ses propres effets secondaires, le plus courant étant une diminution de la densité osseuse chez les femmes prenant le médicament, ce qui signifie que leurs os s’affaiblissent et peuvent se fracturer plus facilement.

« Avant l’essai, nous ne connaissions pas tous les effets secondaires de l’anastrozole, donc aucune mesure préventive n’a été mise en place pour arrêter les lésions osseuses. Mais très vite, nous avons remarqué que le taux de fracture osseuse avait augmenté dans le groupe anastrozole pendant le traitement », explique Cuzick.

« Mais nous avons également découvert que moins d’un an après l’arrêt de l’anastrozole, les taux de fractures osseuses de ces femmes sont revenus à la normale. Ce n’était donc pas un effet à long terme, c’était juste un effet secondaire qui s’est produit pendant le traitement.

L’héritage

L’essai ATAC était le premier du genre. Mais depuis lors, de nombreux autres essais cliniques ont confirmé ses conclusions – les inhibiteurs de l’aromatase comme l’anastrozole sont un traitement plus efficace du cancer du sein chez les femmes ménopausées, avec moins d’effets secondaires.

Aujourd’hui, l’anastrozole – et d’autres inhibiteurs de l’aromatase comme l’exémestane – sont le traitement de référence pour les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein ER positif. Chaque année, ces médicaments aident des milliers de femmes à travers le monde à survivre à leur maladie.

Le professeur Arnie Puroshotham, chirurgien consultant au Guy’s and St. Thomas Trust est d’accord. « Trois décennies après l’introduction du tamoxifène dans les soins cliniques des patientes atteintes d’un cancer du sein, les inhibiteurs de l’aromatase ont révolutionné le traitement du cancer du sein chez les femmes ménopausées suite aux résultats révolutionnaires de l’essai ATAC. Cela a permis d’améliorer le traitement avec moins d’effets secondaires pour plusieurs milliers de femmes ».

Et rien de tout cela n’aurait été possible sans les premiers essais sur les inhibiteurs de l’aromatase comme l’essai 4-OHA, et plus tard des essais plus importants comme l’ATAC – essais que nous sommes fiers d’avoir soutenus.

Mais bien sûr, il reste encore du travail à faire. Il y a plus de 11 000 décès dus au cancer du sein au Royaume-Uni chaque année. C’est pourquoi nous continuons à financer la recherche sur tous les aspects de la maladie, depuis la compréhension de ses causes et comment la prévenir jusqu’à la recherche de meilleures façons de la diagnostiquer et de la traiter. Ensemble, nous vaincrons le cancer du sein plus tôt.

– Aine