Professeur Gérard Evan
La conférence de 2009 s’est terminée sur une note positive avec un discours inspirant du professeur Gerard Evan, qui a récemment été nommé professeur Sir William Dunn de biochimie à l’Université de Cambridge, où il poursuivra ses travaux de pointe sur l’étude des cellules cancéreuses pour trouver cibles pour de nouveaux traitements.
Dans son discours, le professeur Evan a ramené l’auditoire à l’essentiel, soulignant que les cellules cancéreuses « partagent certains éléments communs ». Comme il l’a souligné, malgré les différences bien documentées entre les cancers, il existe également des similitudes.
« Si vous pouviez cibler ceux-ci, vous pouvez cibler tous les cancers », a-t-il ajouté, menant ainsi à la question « si vous pouviez cibler quoi que ce soit dans une cellule cancéreuse, quel serait le meilleur endroit pour cibler? »
Il a dit que le médicament anticancéreux idéal avait besoin de plusieurs propriétés –
- il devrait tuer les cellules cancéreuses,
- il devrait avoir des effets secondaires minimes et
- il devrait toucher des cibles essentielles au sein de la cellule.
Par « cibles essentielles », le professeur Evans entend des molécules ou des processus qui ne peuvent être contournés, remplacés ou recréés, ce que font souvent les cellules cancéreuses lorsqu’elles développent une résistance aux médicaments anticancéreux. La cible doit également être commune à autant de cancers que possible.
Mais cette cible idéale existe-t-elle ?
Accélérateurs et freins
Le cancer se développe à cause d’une série de défauts dans les gènes clés d’une cellule. Dans des circonstances normales, qu’une cellule se développe et se divise ou non dépend d’un équilibre délicat entre les activités de divers gènes dans son noyau.
Certains de ces gènes (oncogènes) peuvent favoriser la division cellulaire, tandis que d’autres (suppresseurs de tumeurs) agissent comme un « frein » à une croissance incontrôlée.
L’opinion traditionnelle est que le cancer se développe lorsqu’une cellule développe des dommages génétiques qui à la fois suractivent les oncogènes et empêchent les suppresseurs de tumeurs de fonctionner correctement. En d’autres termes, une cellule cancéreuse doit prendre son pied du frein et appuyer sur l’accélérateur.
Mais le professeur Evan envisage ce processus d’une manière légèrement différente – et pour lui, le timing est crucial. Il propose que certains de ces gènes défectueux jouent un rôle important dès le début du développement d’un cancer, et d’autres jouent un rôle plus tard, en aidant les cellules cancéreuses à continuer à se développer une fois qu’elles se sont développées.
Et donc cela soulève la question, dans quel ordre les gènes sont-ils endommagés dans le cancer ? Et en renversant cela, quels gènes devrions-nous essayer de cibler avec des médicaments pour empêcher la croissance du cancer ?
En utilisant des techniques génétiques avancées pour manipuler les cellules cancéreuses chez la souris, le professeur Evan commence à répondre à ces questions.
Il a travaillé avec des souris génétiquement modifiées afin que des gènes suppresseurs de tumeurs et des oncogènes particuliers puissent être activés et désactivés.
Il s’agit d’une recherche de pointe qui permet à l’équipe du professeur Evan de mener le genre d’études qui auraient été impossibles il y a seulement quelques années.
Ce qui est étonnant dans son travail, c’est qu’il examine ce qui se passe si vous activez ou désactivez certains gènes à différents stades de développement de la tumeur. Il peut commencer à voir ceux qui sont nécessaires pour maintenir la croissance tumorale et ceux qui ont peut-être été nécessaires pour lancer l’ensemble du processus, mais qui ne sont plus importants. Et il a eu des résultats spectaculaires.
Réparer le « gardien du génome »
Tout d’abord, le professeur Evans a parlé d’un gène suppresseur de tumeur appelé p53. Comme nous l’avons déjà écrit, p53 joue un rôle vital dans la prévention du cancer (et a été découvert par le scientifique en chef de Cancer Research UK, le professeur Sir David Lane). L’un de ses rôles clés est de détecter les dommages génétiques dans les cellules et d’appliquer les freins à la croissance cellulaire, donnant à la cellule une chance de réparer les défauts génétiques. Et s’il y a trop de dégâts à réparer pour la cellule, p53 peut provoquer la mort de la cellule.
Cela garantit qu’une cellule est incapable de se développer lorsqu’elle a des défauts génétiques qui pourraient conduire au développement d’un cancer. p53 est si important que les scientifiques pensent qu’il est endommagé ou ne fonctionne pas correctement dans presque toutes les cellules dans lesquelles le cancer se développe.
Il semble donc que p53 pourrait être une cible attrayante. La question est de savoir si p53 défectueux est important pour les premiers stades du développement tumoral ou s’il est nécessaire de maintenir le développement tumoral. À l’aide d’outils génétiques de pointe, le professeur Evans est capable de restaurer l’activité normale de p53 et de voir l’effet que cela a sur les tumeurs.
En regardant dans les tumeurs qui sont entraînées par un oncogène défectueux appelé Myc (dont nous parlerons plus tard), les résultats semblaient initialement très prometteurs. La restauration de l’activité normale de p53 a déclenché une mort rapide dans les cellules tumorales, montrant que p53 inactivité est nécessaire pour la poursuite de la croissance tumorale.
Mais finalement les cancers sont revenus. Cette fois, cependant, la restauration de p53 n’a eu aucun effet. En d’autres termes, les cellules cancéreuses avaient évolué et étaient désormais « résistantes à p53 ». Le professeur Evans pense qu’au cours de l’expérience, toute cellule résistante à p53 dans la tumeur initiale aurait eu un avantage de survie une fois l’activité normale de p53 restaurée. Ces cellules resteraient et pourraient se transformer en de nouvelles tumeurs.
Cela ne signifie pas que p53 pourrait ne pas être une bonne cible de traitement. Mais cela signifie que les scientifiques ont encore du chemin à parcourir avant de pouvoir bien comprendre comment le cibler efficacement chez les patients.
Prendre le Myc
Le professeur Evans a ensuite porté son attention sur un oncogène appelé Myc. Myc aide normalement les cellules à se diviser – mais il est hyperactif dans de nombreux cancers, entraînant leur division incontrôlée. Et le rôle de Myc est essentiel et ne peut être contourné ou dupliqué par d’autres gènes. Il répond donc à bon nombre des exigences du professeur Evan en tant que cible pour le médicament anticancéreux «parfait».
Cependant, Myc a été largement écarté en tant que cible pour les médicaments anticancéreux, car sa nature moléculaire précise le rend incroyablement difficile à atteindre – il est essentiellement considéré comme «inmédicamentable». Donc, très peu de recherches ont été menées sur ce qui se passerait s’il pouvait être désactivé.
Les travaux du professeur Evan impliquaient des souris, dont la croissance des tumeurs pulmonaires était entraînée par un puissant oncogène appelé KRAS, qui est généralement hyperactif dans les tumeurs. Encore une fois, en utilisant des outils génétiques de pointe, il a pu activer ou désactiver d’autres gènes spécifiques.
Myc joue un rôle important dans la croissance des cellules normales, donc l’éteindre de façon permanente pourrait causer de sérieux problèmes. Mais le professeur Evans a découvert que si Myc est brièvement désactivé, les cellules tumorales sont presque littéralement anéanties. En fait, l’arrêt de Myc pendant seulement quatre semaines a conduit à une récupération presque complète, et les souris étaient généralement en bonne santé et avaient très peu d’effets secondaires.
Lorsque Myc a été réactivé, toutes les cellules cancéreuses encore présentes ont recommencé à se développer. Mais les chercheurs ont pu désactiver à nouveau Myc pour contenir la maladie sans effets secondaires graves ou permanents.
Les prochaines étapes
Quelques notes de prudence sont nécessaires. Tout d’abord, ce travail a été effectué en laboratoire, nous devons donc savoir si le blocage de Myc a le même effet sur les cancers humains.
Deuxièmement, le professeur Evan a arrêté Myc de travailler en utilisant des techniques de génie génétique complexes plutôt qu’en utilisant des médicaments – et, comme nous l’avons mentionné ci-dessus, il s’est avéré difficile de concevoir des médicaments pour cibler Myc.
Mais le professeur Evan est optimiste, affirmant qu’il pense que « les nouvelles technologies résoudraient cela bientôt ». Et son travail, utilisant une approche génétique, a largement contribué à montrer que Myc est un candidat valable sur lequel concentrer la recherche sur le développement de médicaments.
La recherche sur le cancer révèle une complexité croissante dans presque tous les aspects de la croissance et du développement des cellules tumorales. En revenant à l’essentiel, le professeur Evan a identifié des caractéristiques clés qui pourraient aider à cibler et à tuer de manière sélective les cellules cancéreuses, sans endommager les cellules normales.
Un médicament qui pourrait un jour être conçu pour bloquer Myc de manière sûre et réversible chez les humains est une possibilité intéressante de traitement du cancer.
Nous n’en sommes peut-être pas encore là, mais il s’agit certainement d’une voie de recherche qui a donné aux délégués de la conférence le sentiment qu’un pas important avait été franchi vers la lutte contre le cancer.
Laura
Les références:
Martins, C., Brownswigart, L. et Evan, G. (2006). Modélisation de l’efficacité thérapeutique de la restauration de p53 dans les tumeurs Cellule, 127 (7), 1323-1334 DOI : 10.1016/j.cell.2006.12.007
Soucek, L., Whitfield, J., Martins, C., Finch, A., Murphy, D., Sodir, N., Karnezis, A., Swigart, L., Nasi, S. et Evan, G. (2008). Modélisation de l’inhibition de Myc comme thérapie contre le cancer Nature, 455 (7213), 679-683 DOI : 10.1038/nature07260