Migration, installation et plus de migration : comment les cancers de la prostate se sont propagés

L’étude des premiers restes humains – et de l’ADN qu’ils contiennent – a donné aux scientifiques des informations vitales sur nos origines et la migration de nos ancêtres à travers le monde. Certaines tribus ont prospéré et ont conquis des continents entiers. D’autres ont pataugé et ont fini par s’éteindre.

Mais ce que nous voyons dans l’évolution de la population humaine sur des milliers d’années est également vrai pour l’évolution sur une échelle de temps beaucoup plus petite et plus personnelle. Et les mêmes tactiques peuvent être utilisées pour comprendre l’évolution et la propagation du cancer dans le corps.

Nous avons déjà écrit sur la recherche sur l’évolution des tumeurs. Les scientifiques du monde entier révèlent maintenant une image de plus en plus détaillée de la façon dont l’ADN des différentes «tribus» de cellules dans la tumeur d’un patient change au fil du temps à mesure que la maladie migre dans le corps.

En conséquence, ces dernières années, nous avons vu d’énormes progrès dans notre compréhension de la façon dont cela se produit dans une gamme de différents types de cancer, notamment les cancers du rein, du poumon, de l’ovaire et du pancréas, pour n’en nommer que quelques-uns.

L’une des forces motrices derrière tout cela a été le Consortium international du génome du cancer (ICGC) – un projet mondial collaboratif visant à cataloguer les modifications de l’ADN dans des dizaines de types de cancer avec des détails sans précédent.

Depuis 2011, Cancer Research UK soutient des projets de l’ICGC portant sur les cancers de l’œsophage et de la prostate. Et ces projets commencent maintenant à faire des percées significatives dans notre compréhension de ces maladies.

L’équipe du cancer de la prostate est dirigée par des scientifiques de l’Institute of Cancer Research de Londres, du Wellcome Trust Sanger Institute de Cambridge et de l’Université de Tampere en Finlande. Il y a quelques semaines à peine, leur analyse de l’ADN du cancer a révélé de nouvelles informations sur les origines de la maladie dans la prostate d’un homme.

Maintenant, ils ont publié une autre nouvelle découverte dans le journal Nature – cette fois sur la façon dont la maladie se propage dans le corps et comment elle évolue pour devenir résistante au traitement.

C’est un travail vital – le cancer de la prostate est la quatrième cause de décès par cancer au Royaume-Uni. Et bien que plusieurs nouveaux traitements soient récemment devenus disponibles, il est toujours urgent de déterminer comment traiter les hommes lorsque la maladie s’est propagée.

Voyons donc ce qu’ils ont trouvé et les implications que cela a sur la gestion et le traitement du cancer de la prostate.

Qui pensez-vous que vous êtes, le cancer de la prostate?

Pour commencer, remettons cela dans son contexte. La sagesse conventionnelle – et la recherche actuelle – suggèrent (ou du moins supposent) que le cancer d’un patient commence à partir d’une cellule voyous. Cela se divise en deux mauvaises cellules, qui se divisent en quatre, puis huit, et ainsi de suite.

Au fil du temps, ceux-ci évoluent et se transforment en grappes de cellules cancéreuses génétiquement différentes qui peuvent se propager dans le corps. Ainsi, un arbre généalogique retraçant cette évolution n’aurait qu’un seul « père fondateur ».

Mais le cancer de la prostate est souvent différent. Trop souvent, la maladie apparaît sous forme de poches de cancers génétiquement différents dans plus d’une région de la prostate à la fois – ce qu’on appelle le cancer de la prostate « multifocal ».

En d’autres termes, « l’arbre généalogique » a de multiples racines. Et les scientifiques se demandent depuis un certain temps ce qui en est la cause.

Mais dans leur étude publiée début mars de cette année, l’équipe de l’ICGC semble avoir résolu ce mystère. Ils ont révélé qu’au fil du temps, les cellules prostatiques d’apparence normale accumulent de nombreux défauts génétiques de fond, même si elles semblent saines au microscope et ne sont pas manifestement cancéreuses.

Cela signifie que n’importe laquelle de ces cellules endommagées peut être poussée sur la route pour devenir un cancer. Et cela explique en grande partie pourquoi le cancer de la prostate est souvent un mélange de tumeurs distinctes au sein de la prostate.

Mais comment cela est-il lié à la façon dont la maladie migre dans le corps ? Les différentes « tribus » conduisent-elles à des implantations dans divers organes ? Ou y a-t-il une « race maîtresse » qui émerge de la prostate pour se propager et coloniser différentes parties du corps ?

Pour le savoir, les chercheurs de l’ICGC ont méticuleusement reconstitué ce qui se passe au niveau génétique lorsque le cancer de la prostate évolue dans le corps, retraçant l’histoire ancestrale de la maladie d’un patient.

C’était une entreprise énorme. Les chercheurs ont analysé toute la séquence d’ADN de plusieurs échantillons cellulaires différents, prélevés sur 10 hommes atteints d’un cancer avancé de la prostate. Pour chaque homme, les chercheurs ont pu analyser des échantillons de sa tumeur originelle de la prostate et des sites vers lesquels elle s’est ensuite propagée : 51 échantillons au total.

C’est la première fois que plusieurs échantillons différents de cancer de la prostate métastatique provenant des mêmes individus ont été analysés avec autant de détails.

Armés de cette richesse de données ADN, ils se sont tournés vers une série d’outils informatiques sophistiqués pour cartographier l’histoire ancestrale du cancer de la prostate de chaque patient, montrant comment chaque cancer avait évolué et s’était propagé au-delà de la prostate.

Et cette analyse a révélé trois choses importantes.

Nous sommes une famille

Premièrement, les différentes tumeurs secondaires du cancer de chaque homme avaient toutes tendance à partager un ensemble très similaire d’erreurs ancestrales d’ADN (bien que celles-ci différaient d’un patient à l’autre).

En d’autres termes, toutes les « colonies » secondaires avaient les mêmes « fondateurs », du même site ancestral dans la prostate de l’homme.

Cela suggère que, même si les cancers de la prostate peuvent commencer indépendamment dans différentes parties de la prostate à partir de différents ensembles de modifications génétiques, seul un ou quelques-uns de ces «clones fondateurs» parviennent à migrer et à s’installer ailleurs. Acquérir cette capacité à se déplacer est un événement relativement rare et non commun à toutes les cellules cancéreuses de la prostate – la plupart restent sur place.

Bien que cela soit basé sur les résultats de seulement 10 hommes, les chercheurs ont trouvé le même processus à l’œuvre chez chacun d’eux. Et une autre étude de certains membres de la même équipe, également publiée aujourd’hui, ajoute du poids à ces résultats – encore une fois, ils voient juste une, ou quelques-unes ou les «tribus» de cellules de la prostate se propager puis s’implanter ailleurs.

La découverte suivante concerne les mécanismes de propagation du cancer de la prostate.

La pensée actuelle sur la propagation du cancer soutient qu’après l’apparition d’une tumeur, des changements génétiques se produisent qui permettent à ses cellules de commencer à se déplacer dans le corps. Une fois qu’ils ont trouvé un endroit approprié, ils s’installent, formant des tumeurs secondaires qui restent en place dans leur nouvelle maison.

Mais, pour le cancer de la prostate au moins, les résultats de l’équipe de l’ICGC suggèrent le contraire. Chez chaque patient, les tumeurs secondaires étaient plus étroitement liées entre elles qu’à la tumeur primitive. Cela suggère que, comme le montre le diagramme ci-dessous, une fois que les premières cellules cancéreuses s’échappent de la prostate, elles construisent une nouvelle colonie, continuent de croître et d’évoluer, puis se propagent plus loin.

La troisième observation des chercheurs soulève des questions importantes sur la façon dont les cellules cancéreuses de la prostate colonisent de nouveaux endroits dans le corps.

Bien que toutes les cellules d’une tumeur secondaire partagent un ancêtre commun, chez au moins la moitié des 10 hommes étudiés, chaque cellule secondaire était composée de plusieurs groupes différents de cellules cancéreuses moins apparentées. C’est fascinant et suggère qu’ils venaient d’endroits différents et se sont rencontrés d’une manière ou d’une autre dans leur nouvel emplacement.

Que ce soit une coïncidence – par exemple, il y a quelque chose dans leur câblage génétique qui les attire indépendamment au même endroit – ou si les groupes de cellules communiquent et coopèrent d’une manière ou d’une autre pour former une nouvelle tumeur est encore inconnue.

Proches

En plus de faire des découvertes importantes sur la façon dont la maladie se propage, l’équipe de l’ICGC a également fait un grand pas en avant dans la compréhension d’un autre problème important du cancer de la prostate : l’évolution de la résistance aux médicaments.

Étant donné que la plupart des cancers de la prostate se développent en réponse aux hormones mâles, telles que la testostérone, les hommes sont souvent traités par hormonothérapie. Ceci est conçu pour abaisser leurs niveaux de testostérone, stoppant la croissance de la maladie.

Malheureusement, ce traitement peut éventuellement cesser de fonctionner et le cancer recommence à se développer. C’est ce qu’on appelle une rechute.

Les hommes inclus dans cette étude avaient tous reçu une hormonothérapie et avaient tous rechuté.

Les scientifiques ont voulu savoir quand une résistance au traitement est apparue. Est-elle apparue au cours de la maladie, à la suite de modifications génétiques captées par certains groupes de cellules cancéreuses ? Ou était-ce une capacité intrinsèque de résistance, présente dans un sous-ensemble de cellules cancéreuses au départ ?

Lorsqu’ils ont examiné de près les données génétiques, ils ont constaté que différents groupes de cellules étaient devenus résistants de différentes manières dans chaque tumeur secondaire.

Certaines des cellules cancéreuses avaient des défauts génétiques qui signifiaient qu’elles pouvaient produire davantage de la molécule appelée récepteur aux androgènes. Cela leur permet de répondre aux substances liées à la testostérone dans le sang, les aidant à se développer à des niveaux hormonaux inférieurs (comme lors de l’hormonothérapie).

D’autres groupes de cellules tumorales contenaient des défauts génétiques qui leur permettaient de remplacer complètement le besoin de testostérone.

Cela suggère que la résistance à l’hormonothérapie se développe assez tard dans la maladie. Si cela avait été un événement précoce, tous les échantillons de tumeurs auraient partagé des erreurs communes dans les gènes impliqués dans les réponses hormonales.

Mais bien que les défauts génétiques spécifiques soient différents, ils affectent tous les molécules impliquées dans la façon dont les cellules cancéreuses détectent et réagissent aux niveaux de testostérone.

Il semble donc que le traitement par hormonothérapie provoque une pression évolutive qui pousse les cellules cancéreuses à évoluer dans le même sens, à savoir pallier le manque de testostérone et poursuivre leur croissance, quoique par des voies différentes.

Abattre l’arbre

Cette étude a permis aux chercheurs de suivre la maladie d’un patient tout au long de son évolution, en la retraçant depuis ses racines à mesure qu’elle se propage et devient résistante à l’hormonothérapie.

Il est important de noter que cette recherche a des implications intrigantes qui pourraient aider à traiter le cancer de la prostate plus efficacement à l’avenir.

Le fait que la plupart des cellules cancéreuses de la prostate n’acquièrent pas la capacité de se déplacer réduit les cellules « dangereuses » – celles qui peuvent se propager – à une ou deux « tribus » qui partagent la même origine ancestrale. Cela signifie qu’il pourrait y avoir un certain nombre de mutations partagées dans les cellules dangereuses qui pourraient être ciblées par des médicaments – coupant ainsi le «tronc» principal de l’arbre généalogique pour empêcher sa propagation.

De plus, parce que le cancer de chaque homme semblait avoir un «arbre généalogique» unique, cela ajoute du poids à l’idée que l’adaptation de la thérapie en fonction de la constitution génétique de la maladie d’un patient individuel – la médecine dite stratifiée ou personnalisée – est la voie à suivre.

Et enfin, cela suggère que les médicaments contre le cancer de la prostate ciblant différentes parties de la voie hormonale – y compris les nouveaux traitements récemment disponibles, tels que l’abiratérone (Zytiga) – pourraient mieux fonctionner en combinaison que l’un après l’autre. C’est une idée qui est testée dans des essais cliniques, par exemple notre essai STAMPEDE.

Et ce dernier point est essentiel. Bien que ces nouveaux médicaments aient fait une grande différence dans la survie au cancer de la prostate au cours des dernières années, nous devons encore faire beaucoup plus pour améliorer la façon dont nous les utilisons pour traiter les hommes dont le cancer s’est propagé.

Comprendre l’évolution du cancer de la prostate a donné aux scientifiques un tout nouvel aperçu de la façon dont la maladie se développe et se propage chez chaque homme – des informations qui peuvent également être pertinentes pour d’autres types de cancer. Découvrir la biologie sous-jacente à la façon dont cela se produit est essentiel si nous voulons trouver des moyens plus efficaces de traiter le cancer de la prostate à un stade avancé et de sauver plus de vies.

Emma

Les références

• Gundem, et al. (2015) L’histoire évolutive du cancer de la prostate métastatique mortel. Nature. DOI : 10.1038/nature14347
• Hong, et al. (2015) Suivi des origines et des moteurs de l’expansion métastatique sous-clonale dans le cancer de la prostate. Communication Nature. DOI : 10.1038/ncomms7605

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