Matière à réflexion : nouvelles perspectives sur la façon dont la chimiothérapie provoque la cachexie

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Personne ne comprend parfaitement pourquoi les gens arrêtent de manger en réponse à une infection, à une grossesse précoce et à certaines chimiothérapies contre le cancer. Une vague de recherches publiées ces dernières années a réduit la recherche du mécanisme responsable, et des chercheurs financés par Cancer Research UK viennent de trouver une autre pièce du puzzle…

La cachexie, parfois décrite comme une mutinerie métabolique, est une condition dans laquelle les muscles maigres se dégradent, entraînant une perte de poids extrême et une faiblesse. Il peut apparaître dans une variété de maladies, y compris l’infection, la maladie génétique du syndrome de Cockayne et pendant la chimiothérapie anticancéreuse.

La cachexie ne peut pas être traitée simplement en mangeant plus ou en prenant des suppléments. Elle peut laisser les patients atteints de cancer avec une qualité de vie misérable et peut avoir un impact sur la réponse au traitement et la survie.

Professeur Ketan Patel. Attribution : La Société royale

« La maladie induite par la chimiothérapie et l’aversion pour la nourriture sont un très gros problème clinique », déclare le professeur Ketan Patel, scientifique financé par Cancer Research UK, récemment nommé directeur du MRC Weatherall Institute of Molecular Medicine à l’Université d’Oxford. Avec sa récente publication dans Nature, Patel et son équipe ont exposé pour la première fois les étapes reliant le défaut génétique du syndrome de Cockayne à l’apparition de la cachexie et, ce qui est important pour la communauté de la recherche sur le cancer, ils ont montré des réponses parallèles chez des souris nourries avec le médicament de chimiothérapie cisplatine.

Un récepteur est trouvé

Ce que nous savons de la cachexie a fait un grand bond en avant en 2017 lorsque les scientifiques ont découvert le récepteur de l’hormone GDF15 (facteur de différenciation de croissance 15). Cette hormone avait été identifiée en 1997, mais sa fonction était encore un peu mystérieuse, même si les taux sanguins semblaient liés à divers facteurs tels que le vieillissement, l’exposition aux toxines environnementales, le cancer et la chimiothérapie.

Cette percée clé est survenue lorsque quatre La nature éditions1-4 de différentes sociétés pharmaceutiques ont identifié exactement à quoi GDF15 se lie. Le récepteur nouvellement découvert a été identifié comme étant le récepteur α de la famille GDNF (GFRAL) et a été détecté dans l’area postrema – une partie du tronc cérébral connue pour gérer diverses fonctions liées à la nourriture telles que l’appétit et l’aversion à la toxicité. L’impact que cela a eu sur le terrain a été rapide – la découverte a immédiatement identifié l’axe de signalisation GDF15/GFRAL comme une cible médicamenteuse pour les problèmes d’aversion alimentaire tels que l’anorexie et la cachexie.

« Tout le domaine a explosé », déclare Patel, qui a découvert quelque chose d’un intérêt particulier dans l’un des articles fondateurs. « Enfoui dans l’une des figures supplémentaires se trouvait une expérience où ils ont nourri les souris avec du cisplatine », dit-il. La figure a montré que lorsque l’axe GDF15/GFRAL était bloqué, les souris nourries au cisplatine ne perdaient pas de poids. Cela s’est avéré vital pour Patel, avec des implications directes pour ses recherches sur l’échec de la réparation de l’ADN dans le syndrome de Cockayne.

Indices de Cockayne

Dans le syndrome de Cockayne, les mutations génétiques brisent un système de réparation de l’ADN qui élimine généralement l’ADN endommagé avant qu’il ne puisse bloquer la transcription. Le système de réparation brisé dans le syndrome de Cockayne voit l’appareil transcriptionnel se coincer sur l’ADN, laissant les cellules dans un état permanent de stress transcriptionnel. « Les personnes qui n’ont pas ce système de réparation ont un phénotype très inhabituel », explique Patel. « À partir d’environ 10 ans de vie, leur corps change de façon spectaculaire. Ils sont très petits, ils vieillissent prématurément et leurs reins tombent en panne. Et ils sont aussi extrêmement cachectiques.

Ayant déjà montré comment l’alcool peut submerger les défenses de l’organisme pour endommager l’ADN et provoquer le cancer et comment le formaldéhyde endogène peut contourner les systèmes de réparation de l’ADN pour provoquer le cancer et les maladies rénales, Patel était devenu une figure de proue dans le domaine de la réparation de l’ADN. Par un coup de chance, Patel travaillait sur le syndrome de Cockayne alors que les articles de 2017 identifiant l’axe GDF15/GFRAL étaient publiés. Le joyau caché dans la figure supplémentaire montrant la cachexie médiatrice de GDF15 chez des souris nourries au cisplatine a aidé Patel à lier les conséquences du syndrome de Cockayne, du formaldéhyde et du cisplatine – avec des dommages à l’ADN et une maladie rénale au cœur du chevauchement.

Si GDF15 médiait la cachexie en réponse au cisplatine, pourrait-il également être impliqué dans la cachexie observée dans le syndrome de Cockayne ? Les indices pointaient tous vers une réponse résidant dans le rein.

Au rein

« Tout à fait par hasard, nous essayions de comprendre pourquoi le système de réparation de l’ADN impliqué dans le syndrome de Cockayne était très important dans le rein », explique Patel. Pour ce faire, son équipe a créé un modèle de souris avec un phénotype du syndrome de Cockayne en assommant le pathogène CSC gène, ainsi que le gène de l’alcool déshydrogénase 5 (ADH5), qui détoxifie les aldéhydes avant qu’ils ne puissent endommager l’ADN. « Si vous combinez ces deux défauts chez les souris, elles souffrent de neurodégénérescence, elles sont gravement émaciées et leurs reins échouent », explique Patel. « Pour découvrir quelles cellules étaient impliquées dans l’insuffisance rénale, nous utilisons le séquençage d’ARN unicellulaire, qui vous permet de profiler la durée d’expression d’une seule cellule dans un tissu complexe. Cela nous a dit qu’un type de cellule particulier du tubule proximal du rein est touché », dit-il.

« Je suis très enthousiasmé par ce travail, car c’est l’une des rares recherches que j’ai faites dans ma carrière où je peux voir une application évidente.

Un examen plus approfondi de ces cellules a révélé que l’expression de GDF15 était régulée positivement, avec des niveaux élevés de la protéine également observés dans le sang de la souris. Bingo. L’équipe venait de montrer que l’accumulation de dommages à l’ADN obligeait les cellules rénales à sécréter du GDF15, une hormone cachectique bien connue.

Dans une découverte bonus, l’équipe a également découvert que les cellules rénales avaient également p53 régulé positivement. Il s’agit d’un facteur de transcription pour GDF15, ainsi que d’un médiateur bien connu de la réponse aux dommages à l’ADN. « Il s’agit du premier mécanisme génétique approprié pour expliquer la cachexie », déclare Patel.

Relier les points à la chimiothérapie…

Après avoir commencé à élucider le mécanisme à l’origine de la cachexie dans le syndrome de Cockayne, la dernière étape consistait à joindre les points avec la cachexie induite par la chimiothérapie. L’équipe a donné du cisplatine à des souris dépourvues de système de réparation de l’ADN. « Exactement la même réponse se produit », dit Patel, « les mêmes cellules rénales sont induites, elles sécrètent cette hormone et provoquent une réponse d’aversion alimentaire. » D’autres expériences ont confirmé que p53 était une partie essentielle de la réponse.

Maintenant que l’équipe avait découvert les voies, il était temps de voir s’ils pouvaient les perturber pour bloquer, voire inverser, la cachexie. Ils sont retournés à leur modèle de souris du syndrome de Cockayne et l’ont traité avec un anticorps monoclonal anti-GDF15. Les souris ont rapidement pris du poids, une forte indication que le blocage du GDF15 pourrait aider à inverser la cachexie causée par le syndrome de Cockayne et même la chimiothérapie anticancéreuse. « Je suis très enthousiaste à propos de ce travail, car c’est l’un des rares travaux de recherche que j’ai effectués dans ma carrière où je peux voir une application évidente », s’enthousiasme Patel. Et l’intérêt pour la biotechnologie est fort, avec plusieurs sociétés développant et évaluant des médicaments qui perturbent l’axe GDF15/GFRAL. « Je pense qu’il y aura presque certainement un médicament générique pour bloquer cette réponse », déclare Patel.

Prochaines étapes

Avec des médicaments en développement, il peut sembler que l’histoire est bien bouclée. Ce n’est pas le cas, dit Patel. « C’est la première poignée génétique à ce phénomène de perte de poids progressive, mais ce n’est pas toute l’explication de la façon dont la cachexie cancéreuse se produit. »

Il est clair qu’il reste beaucoup de travail à faire – c’est pourquoi Cancer Research UK et le NIC ont désigné la compréhension et l’inversion de la cachexie comme l’un des grands défis du cancer. Pour Patel, la prochaine étape consiste à zoomer sur la manière exacte dont les dommages à l’ADN régulent à la hausse l’expression de GDF15 dans les cellules rénales. « Nous voulons expliquer davantage cette connexion, quel type de signal est envoyé lorsque vous endommagez l’ADN qui dit aux cellules rénales de sécréter cette hormone », dit-il.

L’équipe a également pour objectif d’élargir ses horizons. « Nous souhaitons savoir si cet axe contribue aux syndromes cachectiques généraux que vous voyez associés aux infections chroniques et au cancer », déclare Patel.

Mais il y a une autre question, tout à fait plus fondamentale, à laquelle Patel aime réfléchir : pourquoi la cachexie se produit-elle ? « Cela existe probablement pour nous dissuader d’aliments toxiques pour nous », dit-il, citant le cas d’une grossesse précoce lorsque les niveaux de GDF15 sont élevés et que les femmes enceintes se sentent particulièrement mal à l’aise à la vue ou à l’odeur de certains aliments.

Quelle que soit la raison évolutive de la cachexie, elle cause de la misère à de nombreuses personnes subissant une chimiothérapie anticancéreuse. Comme le dit Patel, s’attaquer à la cachexie ne guérira pas le cancer. Mais le bloquer, par exemple en interférant avec l’axe GDF15/GFRAL, pourrait atténuer les effets secondaires de la chimiothérapie et aider les patients à rester sous traitement, améliorant ainsi leurs résultats.

« Ce serait une amélioration considérable », conclut Patel.

Références

  1. Hsu JY, Crawley S., Chen M. Régulation non homéostatique du poids corporel via un récepteur restreint au tronc cérébral pour GDF15. La nature. 2017;550(7675):255–259. [PubMed] [Google Scholar]
  2. Emmerson PJ, Wang F., Du Y. Les effets métaboliques du GDF15 sont médiés par le récepteur orphelin GFRAL. Nat Med. 2017;23(10):1215–1219. [PubMed] [Google Scholar]
  3. Mullican SE, Lin-Schmidt X., Chin CN GFRAL est le récepteur du GDF15 et le ligand favorise la perte de poids chez les souris et les primates non humains. Nat Med. 2017;23(10):1150–1157. [PubMed] [Google Scholar]
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Auteur:
Fiona Dunlevy est rédactrice médicale depuis 2010, suite à des recherches doctorales et postdoctorales en biologie respiratoire.