L’histoire de deux récepteurs hormonaux : le traitement du cancer de la prostate pourrait-il aider les patientes atteintes d’un cancer du sein ?

Récepteur aux androgènes

Les récepteurs androgènes – plus communément associés au cancer de la prostate – pourraient également jouer un rôle dans certains types de cancer du sein.

La survie au cancer du sein est l’une des grandes réussites de ces dernières années. Grâce aux améliorations apportées au dépistage et au traitement, plus de 70 % des femmes survivent maintenant plus de dix ans, contre environ 40 % dans les années 1970.

Mais bien que ce soit un motif de célébration, les statistiques cachent le fait que la plupart de ces progrès ont été réalisés dans le traitement des cancers du sein provoqués par l’œstrogène, une hormone sexuelle féminine.

Le cancer du sein dit à récepteurs d’œstrogènes positifs (ER-positif) représente environ les deux tiers des cas et peut généralement être traité avec des thérapies hormonales qui bloquent la production ou l’action des œstrogènes, notamment des médicaments tels que le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase.

Malheureusement, ces médicaments ne fonctionnent pas chez les femmes dont le cancer du sein manque de récepteurs aux œstrogènes (ER-négatif), donc des options de chimiothérapie alternatives sont utilisées. Celles-ci ne sont souvent pas aussi efficaces que l’hormonothérapie, et de nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence.

Maintenant, un article de scientifiques de Cancer Research UK, publié dans le journal EMBO cette semaine, met en lumière un sous-ensemble de ces cancers du sein ER-négatifs – connus sous le nom de cancer du sein apocrine moléculaire – montrant qu’ils peuvent être alimentés par une molécule plus communément impliquée. dans le cancer de la prostate.

Non seulement les résultats aident à expliquer l’énigme qui sous-tend la maladie, mais ils laissent espérer des traitements plus efficaces dans un proche avenir.

De l’œstrogène à l’androgène

Le corps des femmes est inondé d’hormones féminines – à savoir l’œstrogène et la progestérone – mais ils produisent également une petite quantité de testostérone, plus communément considérée comme une hormone masculine.

Ces hormones agissent en pénétrant dans les cellules et en se fixant à des récepteurs – respectivement les récepteurs des œstrogènes, de la progestérone et des androgènes (testostérone) – qui activent ensuite des gènes spécifiques obligeant la cellule à faire certaines choses (par exemple, croître et se diviser).

Les scientifiques connaissent le rôle des récepteurs des œstrogènes et de la progestérone dans le cancer du sein depuis un certain temps, montrant qu’ils sont une force clé dans la division des cellules cancéreuses en réponse aux hormones. Mais, assez curieusement, la plupart des cancers du sein contiennent également des récepteurs aux androgènes.

Dans le cancer du sein à œstrogènes positifs, il a été découvert que les récepteurs aux androgènes neutralisent les effets des œstrogènes, ralentissant ainsi la croissance du cancer. Ceci est confirmé par des recherches montrant que les femmes dont les tumeurs du sein portent à la fois des récepteurs d’œstrogènes et d’androgènes sont susceptibles de mieux répondre au traitement et de survivre plus longtemps.

Mais personne ne savait ce que les récepteurs aux androgènes faisaient dans les cancers du sein qui n’a pas ont des récepteurs d’œstrogènes. Ainsi, une équipe de chercheurs de notre Cambridge Research Institute – dirigée par le Dr Jason Carroll et le Dr Ian Mills – ainsi que des collègues en Norvège et en Australie, s’est mis à le découvrir.

Étudier les commutateurs

Les récepteurs hormonaux agissent comme des « commutateurs » moléculaires, se fixant à des régions spéciales de l’ADN et activant des gènes spécifiques.

Pour découvrir ce que faisait le récepteur des androgènes, les chercheurs ont étudié trois lignées cellulaires différentes – des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire. Il s’agissait de cellules cancéreuses du sein dépourvues de récepteurs d’œstrogènes mais contenant des récepteurs androgènes (semblables au cancer du sein apocrine moléculaire ER-négatif), des cellules cancéreuses du sein avec les deux récepteurs (similaires au cancer du sein ER-positif) et des cellules cancéreuses de la prostate (qui ne transportent que les androgènes). récepteur).

À l’aide de diverses techniques, les scientifiques ont examiné l’ADN des cellules pour découvrir à quels gènes les récepteurs aux androgènes et aux œstrogènes étaient attachés (et donc activés) dans les différents types de cellules – et ont obtenu un résultat plutôt surprenant.

Plutôt que de constater que les récepteurs des œstrogènes et des androgènes activent des gènes différents, ils ont remarqué un chevauchement significatif. Environ la moitié des emplacements occupés par les récepteurs des œstrogènes dans les cellules cancéreuses du sein ER-positives ont été accaparés par les récepteurs des androgènes dans les cellules ER-négatives, activant vraisemblablement les mêmes gènes qui entraînent la croissance du cancer.

Cela pose une question intéressante. Les récepteurs des œstrogènes et des androgènes ont chacun des formes uniques, qui correspondent à différentes régions de l’ADN, comme des clés s’insérant dans des serrures. En théorie, les récepteurs des androgènes ne devraient même pas être capables de se fixer aux sites récepteurs des œstrogènes, et encore moins d’activer les gènes.

Alors comment s’y prenaient-ils ?

Le lien manquant

La pièce manquante du puzzle se présentait sous la forme d’une protéine appelée FoxA1. Comme les récepteurs des androgènes et des œstrogènes, FoxA1 repose sur l’ADN et aide à activer les gènes en « ouvrant » l’ADN afin que les gènes puissent être lus. Il est bien connu des scientifiques, car il aide les récepteurs des œstrogènes à activer les gènes dans les cellules cancéreuses du sein, mais on ne pensait qu’il était important que dans les tumeurs positives aux récepteurs des œstrogènes.

Cependant, lorsque l’équipe de Cambridge a examiné l’emplacement de FoxA1 sur l’ADN des cellules cancéreuses du sein ER-négatives, elle a trouvé une correspondance presque exacte avec les récepteurs androgènes – plus de 98 % des sites occupés par les récepteurs androgènes ont également attiré FoxA1. En revanche, seulement la moitié des sites occupés par les récepteurs d’œstrogènes dans les cellules AR+ ER+ étaient des cibles pour FoxA1.

Cela a indiqué aux chercheurs que FoxA1 doit agir comme une « clé squelettique », permettant aux récepteurs androgènes de détourner des sites normalement réservés aux récepteurs d’œstrogènes et d’activer les gènes responsables de la croissance du cancer.

Qu’est-ce que cela signifie pour le traitement du cancer du sein?

C’est la première fois que des chercheurs montrent que les récepteurs aux androgènes jouent un rôle important dans l’activation des gènes « réactifs aux œstrogènes » dans les cellules cancéreuses du sein qui ne portent pas de récepteurs aux œstrogènes.

Et contrairement à la situation des cancers du sein avec les deux types de récepteurs – où le récepteur aux androgènes agit comme un «frein» sur la croissance du cancer – il est probable que les récepteurs aux androgènes soient responsables de la croissance des cellules cancéreuses ER-négatives dans les cancers moléculaires apocrines.

Cette recherche ouvre deux voies d’exploration qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour le cancer du sein apocrine moléculaire ER-négatif. Premièrement, cela suggère que les médicaments ciblant FoxA1 peuvent être utiles pour traiter la maladie – une approche qui est déjà explorée mais qui n’a pas encore porté ses fruits.

Peut-être plus important encore, les résultats suggèrent également que les médicaments anti-androgènes pourraient être utiles pour traiter les femmes atteintes de ce type particulier de cancer du sein. Ces médicaments sont actuellement utilisés pour traiter les hommes atteints d’un cancer de la prostate, une maladie alimentée par la testostérone agissant sur les récepteurs androgènes.

Étant donné que les anti-androgènes tels que le bicalutamide sont utilisés pour traiter des milliers d’hommes en toute sécurité chaque année, il devrait être relativement rapide de tester cette idée dans un essai clinique.

Ce travail n’en est qu’à ses débuts et il est important de ne pas trop extrapoler des lignées cellulaires cultivées en laboratoire à de vraies femmes vivant avec un cancer du sein ER-négatif. Mais cette découverte est un grand pas vers la réussite de ce type de cancer du sein également.

Kat

Référence:

Robinson J et al (2011). La transcription induite par les récepteurs androgènes dans le cancer du sein apocrine moléculaire est médiée par FoxA1 Journal de l’EMBO DOI : 10.1038/emboj.2011.216