Le système immunitaire humain attaque constamment les cellules endommagées qui pourraient se transformer en cancer, nous protégeant ainsi de ces cellules qui deviennent incontrôlables et deviennent malignes. Cependant, les cellules cancéreuses ont de nombreuses façons de se protéger du système immunitaire de l’organisme. L’un d’entre eux est une protéine, appelée récepteur d’aryle hydrocarbure (AhR), qui est commune sur les cellules tumorales et immunitaires. Lorsque AhR est activé, il provoque une immunosuppression et favorise la croissance de la tumeur maligne.
Des chercheurs de Innovation Cancer – avec des collaborateurs de Yale, ainsi qu’au Canada, au Royaume-Uni, en Allemagne et en Espagne – ont mené un essai clinique de phase I sur un médicament appelé BAY 2416964 qui peut bloquer l’AhR. En conséquence, il devrait augmenter l’activité des cellules présentatrices d’antigène et des cellules T et réduire l’activité des cellules myéloïdes immunosuppressives – permettant ainsi au système immunitaire de voir et d’attaquer la tumeur cancéreuse.
Ecaterina Dumbrava, MD, professeure adjointe de thérapie expérimentale contre le cancer à Innovation Cancera présenté les conclusions du groupe lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO).
« C’est un nouveau médicament avec un nouveau mécanisme d’action, ce qui est toujours excitant », dit Dumbrava. « Cela fait partie de ce qu’on appelle la métabolomique immunitaire, c’est-à-dire qu’il agit sur le métabolisme de la tumeur et des cellules immunitaires. »
Le contexte théorique semble prometteur
En théorie, BAY 2416964 devrait aider les patients atteints de tumeurs solides avancées de nombreux types de cancers courants car il « antagonise » l’activité du facteur de transcription d’AhR en entrant en compétition avec ses ligands. AhR fait partie de la voie qui transforme le tryptophane en kynurénine, et cette voie joue un rôle important dans le métabolisme de la progression du cancer et on pense qu’elle limite l’efficacité de la thérapie anti-PD-1, un type d’immunothérapie couramment administré aux patients cancéreux. Les efforts pour interférer avec la première partie de la voie, IDO, ont conduit à des résultats décevants dans les essais cliniques. Cependant, l’inhibition d’AhR bloque les effets en aval donc, en théorie, des médicaments comme BAY 2416964 qui agissent sur AhR ne devraient pas avoir les mêmes problèmes.
« Il y a une différence entre cibler uniquement l’IDO et cibler les enzymes en aval dans la voie du tryptophane en tant qu’approche alternative possible pour restaurer la réponse immunitaire tumorale », explique Dumbrava. « Le blocage de l’AhR devrait renforcer la réponse immunitaire et améliorer les résultats en combinaison avec les inhibiteurs du point de contrôle PD-1. »
L’essai clinique, cependant, devait d’abord déterminer comment BAY 2416964 agit par lui-même.
Comment fonctionne l’essai clinique de phase I
La première partie de l’essai clinique a recruté des patients atteints de tous les types de tumeurs solides. Les participants ont reçu des quantités croissantes de BAY 2416964 pour trouver la dose optimale. Ces 39 inscrits avaient des cancers comme le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas, le cancer du rein, le cancer de l’ovaire ou le cancer du thymus qui n’avaient pas répondu au traitement précédent. Bien qu’ils aient éprouvé certains effets secondaires de BAY 2416964, aucun n’a présenté de réactions graves ou n’a dû interrompre l’utilisation du médicament en conséquence.
De plus, des tests sanguins ont montré des signes d’inhibition de l’AhR. Cela signifiait que le médicament fonctionnait comme prévu.
Une fois l’innocuité des différentes doses du médicament établie, les chercheurs ont ensuite recruté des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules ou d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou.
Espoirs déçus et prochaines étapes
Malheureusement, les résultats de l’essai clinique n’ont pas été aussi réussis que les chercheurs l’avaient prévu, sur la base de modèles précliniques et d’une théorie solide derrière le médicament. Sur les 67 patients pouvant être évalués pour leur réponse au médicament, seuls 32,8% avaient une maladie stable. Il y avait aussi un patient atteint de thymome dans la première partie de l’essai qui a obtenu une réponse partielle. Aucun autre patient n’a obtenu de réponse partielle ou complète au médicament.
Malgré ces découvertes, Dumbrava et ses collègues espèrent que BAY 2416964 peut encore jouer un rôle précieux dans le traitement du cancer lorsqu’il est combiné avec d’autres médicaments, en particulier les inhibiteurs du point de contrôle PD-1.
« Les données de sécurité et les effets pharmacodynamiques observés soutiennent les thérapies combinées », déclare Dumbrava. « Une étude en association avec le pembrolizumab, qui est un type d’inhibiteur du point de contrôle PD-1, est actuellement en cours, et il est possible que l’administration de ces deux médicaments ensemble soit plus efficace que l’un ou l’autre seul. »