Les scientifiques luttant contre la réparation de l’ADN trouvent un nouveau rôle pour le SUMO

Lutteurs de sumo

Les protéines SUMO se rassemblent sur les sites de dommages à l’ADN

Malgré leur nom lourd, les protéines SUMO sont une famille de petites protéines présentes dans nos cellules, qui, en se collant à d’autres protéines, peuvent réguler toutes sortes d’activités cellulaires.

Par exemple, coller une protéine SUMO sur une autre protéine peut la déplacer vers un emplacement différent dans la cellule ou modifier son fonctionnement.

Et il y a des preuves alléchantes que les protéines SUMO sont impliquées dans les processus de réparation qui réparent notre ADN pendant l’usure quotidienne. Étant donné que les dommages à l’ADN peuvent conduire au cancer, comprendre comment les protéines SUMO sont impliquées dans la réparation de l’ADN pourrait fournir des indices dans la recherche de nouveaux traitements contre le cancer.

Deux nouveaux articles publiés aujourd’hui dans la revue Nature, rédigés par des chercheurs financés par Cancer Research UK et la Breast Cancer Campaign, aident à percer le mystère de l’implication des SUMO dans la réparation de l’ADN.

Les protéines SUMO se rassemblent autour de l’ADN endommagé

Le premier article examiné au microscope est celui du professeur Steve Jackson et de son équipe de l’Université de Cambridge, que Cancer Research UK finance depuis plus de 15 ans.

Jackson est un expert mondial de la recherche sur les dommages à l’ADN et a fait de nombreuses découvertes importantes dans le domaine. Dernièrement, son équipe a recherché des protéines qui repèrent les dommages à l’ADN dans la cellule et aident à recruter des « kits de réparation » moléculaires pour le réparer. Ils se sont principalement concentrés sur les cassures d’ADN « double brin » – la forme de dommage la plus grave, où des brins d’ADN sont complètement coupés en deux.

Ce type de dommages est un gros problème… imaginez déchirer un livre en deux – les pages commencent à s’effilocher, certaines tombent, et c’est un cauchemar de recoller les moitiés ensemble.

De même, les cassures d’ADN double brin sont vraiment difficiles à réparer pour nos cellules – et il y a un risque que les mauvaises « extrémités » soient collées ensemble.

Jackson étudie ces cassures en les infligeant aux cellules, soit avec des radiations, soit avec un laser très ciblé. Et pour étudier le rôle des protéines SUMO, ses chercheurs les ont «marquées» avec des marqueurs colorés et lumineux. Cela permet aux chercheurs de les observer se déplacer dans la cellule avec des microscopes puissants.

L’équipe de Jackson a découvert qu’après que des cassures double brin se soient produites, les protéines SUMO affluent dans les sites des dommages après quelques minutes seulement, y restent pendant quelques heures et finalement s’éloignent.

Ces expériences révèlent que les protéines SUMO semblent avoir une capacité impressionnante à se loger dans les cassures double brin de l’ADN et aident à recruter d’importantes protéines de réparation. Lorsque leur travail est terminé, ils se détachent et avancent. L’équipe a également découvert que deux protéines supplémentaires appelées PIAS 1 et PIAS4 sont nécessaires pour attacher les protéines SUMO aux sites de dommages – la première fois qu’un rôle a été trouvé pour ces molécules dans la réparation de l’ADN.

Faire le lien avec BRCA1

Le deuxième article de Nature, du Dr Joanna Morris et de son équipe du Kings College de Londres, approfondit la relation entre les protéines SUMO et l’un des plus grands acteurs de la réparation des cassures double brin – BRCA1.

BRCA1 est une protéine fabriquée par le célèbre « gène de prédisposition au cancer » BRCA1 et peut être familière aux lecteurs réguliers du blog – par exemple, dans cet article sur le « bébé sans BRCA ». Les défauts héréditaires de BRCA1 provoquent le cancer du sein, de l’ovaire et de la prostate – sans ce gène crucial, les cellules ne peuvent pas réparer correctement leur ADN et devenir cancéreuses.

Le Dr Morris et son équipe ont découvert que, d’une manière ou d’une autre, les protéines SUMO se collent à la protéine BRCA1 en réponse à des dommages à l’ADN, la faisant glisser dans les sites affectés. D’autres expériences ont confirmé que PIAS1 et PIAS4 – les deux protéines identifiées par le groupe de Jackson – sont responsables du collage des protéines SUMO sur BRCA1 et aident à le localiser sur les sites de dommages à l’ADN.

Mais SUMO n’aide pas seulement à déplacer BRCA1 au bon endroit. Surtout, cela l’aide également à faire son travail une fois qu’il est là.

Parmi ses nombreux travaux, le groupe du Dr Morris a découvert que BRCA1 colle une petite protéine appelée ubiquitine (elle-même proche de SUMO) sur d’autres protéines. Cela les marque pour la destruction et joue un rôle important dans la réparation de l’ADN – si les parties de BRCA1 responsables de ce « collage » sont défectueuses, la réparation de l’ADN est plus difficile et le risque de cancer du sein augmente.

Et BRCA1 ne peut commencer à attacher l’ubiquitine que si SUMO y est collé. La principale découverte du Dr Morris était que SUMO, en fait, active BRCA1.

Qu’est-ce que ça veut dire?

Tout comme la taille n’est pas tout dans la lutte de sumo, ces minuscules protéines pourraient avoir un impact puissant sur la recherche sur les dommages et la réparation de l’ADN. Nous avons déjà écrit sur les inhibiteurs de PARP – de nouveaux médicaments passionnants qui ont été découverts après des recherches approfondies sur la façon exacte dont les cellules réparent leur ADN.

Il est sûr de dire que mieux comprendre les voies compliquées et interconnectées impliquées dans la réparation de notre ADN conduira à d’autres cibles à exploiter par les développeurs de médicaments contre le cancer – bien que ce ne soit que la première étape d’un très long chemin.

Kat


Référence:

Morris, J., Boutell, C., Keppler, M., Densham, R., Weekes, D., Alamshah, A., Butler, L., Galanty, Y., Pangon, L., Kiuchi, T., Ng, T. et Salomon, E. (2009). La voie de modification SUMO est impliquée dans la réponse de BRCA1 au stress génotoxique Nature, 462 (7275), 886-890 DOI : 10.1038/nature08593

Galanty, Y., Belotserkovskaya, R., Coates, J., Polo, S., Miller, K. et Jackson, S. (2009). Les SUMO E3-ligases de mammifères PIAS1 et PIAS4 favorisent les réponses aux cassures double brin de l’ADN Nature, 462 (7275), 935-939 DOI : 10.1038/nature08657