« Ce n’est pas le remède contre le cancer. Je pense que c’est très important de clarifier. Mais je pense que c’est le début d’un long chemin vers une meilleure immunothérapie contre le cancer.
Le professeur Sergio Quezada étudie depuis longtemps la relation complexe entre le système immunitaire et le cancer à l’University College London – un domaine de recherche qui évolue rapidement et a déjà produit des succès étonnants, avec des médicaments connus sous le nom d’immunothérapies désormais disponibles pour plusieurs types de cancer.
La fascination de Quezada pour le système immunitaire a abouti non seulement à un nouveau médicament d’immunothérapie potentiel, mais encore à un autre changement de paradigme dans notre compréhension du fonctionnement de l’immunothérapie anticancéreuse.
La dernière étude issue du laboratoire financé par Quezada Cancer Research UK, publiée dans Cancer naturel, décrit une nouvelle façon d’exploiter le système immunitaire en faveur de la destruction des cellules cancéreuses. Et cela a déjà conduit à des essais cliniques à un stade précoce.
Cette histoire de découverte a commencé il y a de nombreuses années, des décennies en fait. Et comme le commente Quezada, ce n’est que le début.
Équilibrer les cellules T, une danse délicate
Le système immunitaire du corps est étroitement contrôlé. « Quand vous pensez à la réponse immunitaire à quoi que ce soit, vous devez avoir des signaux d’arrêt et de départ », explique Quezada.
La manipulation de l’équilibre entre ces signaux stop and go pour encourager le système immunitaire d’un patient à cibler sa tumeur a été un objectif clé de la recherche en immunothérapie, la plupart des immunothérapies actuelles se concentrant sur les signaux dits de point de contrôle, trouvés à la surface des cellules immunitaires appelées cellules T.
Mais ce n’est pas la seule façon de cibler le système immunitaire. Quezada s’intéresse à la danse délicate entre deux types différents de cellules T : les cellules T « effectrices », qui aident à détruire les menaces potentielles, et les cellules T « régulatrices », qui visent à contrôler notre système immunitaire.
« Donc, chaque fois que vous avez une réponse inflammatoire, avec des cellules immunitaires essayant d’attaquer ou de détruire un tissu, qui est suivie immédiatement, ou presque immédiatement, par des cellules T régulatrices qui sont là pour calmer les choses. »
Les cellules T régulatrices sont essentielles pour affiner les réponses immunitaires, mais elles sont également impliquées dans le cancer. « Dans le cancer, il existe de nombreux articles associant la présence de cellules T régulatrices à la progression tumorale et à la faible survie des patients. »
Quezada pense que la manipulation de l’équilibre entre les cellules T effectrices et les cellules T régulatrices pourrait être une bonne stratégie – une stratégie qui pourrait conduire à une nouvelle génération de médicaments d’immunothérapie.
L’épuisement des cellules T régulatrices
Afin de produire une réponse immunitaire anticancéreuse chez les patients, les chercheurs ont cherché à créer un médicament d’immunothérapie qui agit en réduisant spécifiquement le nombre de cellules T régulatrices, sans affecter également les cellules T effectrices cruciales.
« Si vous deviez supprimer les cellules T régulatrices, mais également éliminer les cellules T effectrices, vous vous retrouvez avec une somme nulle, vous vous retrouvez sans aucun effet. Donc vous voulez toujours jouer avec cet équilibre.
Si vous êtes capable de retirer ou de retirer partiellement les cellules T régulatrices de l’équation, c’est comme déplacer un rocher vers le haut de la montagne, où vous pourrez pousser le rocher vers le bas et déclencher une cascade d’événements qui finiront en tumeur rejet. Donc, pour nous, c’est l’un des Saint Graal de la régulation immunitaire que si vous ciblez correctement, vous pouvez obtenir un contrôle des tumeurs.
– Sergio Quezada
Afin de cibler les cellules T régulatrices sans affecter le nombre d’autres cellules T, les scientifiques ont recherché des caractéristiques spécifiques à la surface des cellules T régulatrices qui aideront à les distinguer des autres types. Cela leur permettrait ensuite de concevoir un anticorps qui s’y attache, le marquant pour la destruction par d’autres parties du système immunitaire.
«Cela a été difficile pendant de nombreuses années, et de nombreux chercheurs et entreprises ont recherché des marqueurs spécifiques des cellules T régulatrices. L’un d’eux a été montré il y a des décennies, au milieu des années 90. Et cette molécule s’appelle CD25.
« Tout le monde a dit : ‘Oh, c’est une excellente cible, elle est préférentiellement exprimée dans les cellules T régulatrices.’ » À ce stade, il semblait qu’ils avaient décroché le jackpot.
Mais malgré les tentatives en cours, lorsqu’il s’agissait de fabriquer l’anticorps parfait qui pourrait cibler le récepteur CD25, et ainsi épuiser les cellules T régulatrices et permettre une réponse immunitaire anti-tumorale, les chercheurs étaient perplexes. Aucun des anticorps CD25 qu’ils ont testés n’était efficace contre le cancer.
L’excitation s’est arrêtée et la recherche sur CD25 a été largement mise en veilleuse.
Mais c’est une histoire de persévérance et de dévouement. Quezada et son équipe ont continué à étudier le CD25, remontant aux bases du comportement des anticorps et des cellules immunitaires. Et ils ont enfin au fond de ce mystère tenace.
Trouver le match parfait
« Le problème avec toutes les expériences qui ont échoué dans le passé est que l’anticorps que nous utilisons était le mauvais anticorps. La cible était la bonne, mais l’outil que nous avons tous utilisé était absolument faux », dit-il.
Le problème provenait du fait qu’en plus d’être présent sur les cellules T régulatrices, le CD25 se trouve également – en quantités beaucoup plus faibles – sur les cellules T effectrices, où il fait partie d’un processus de signalisation essentiel impliquant une protéine messagère connue sous le nom d’interleukine. -2 (IL-2), qui les active et les amène à cibler le cancer.
Quezada et son équipe ont émis l’hypothèse que les anticorps CD25 ne fonctionnaient pas bien car, bien qu’ils détruisaient les cellules T régulatrices, ils bloquaient également simultanément la signalisation de l’IL-2, désactivant les cellules T effectrices vitales et les empêchant de cibler les cellules cancéreuses.
L’équipe de l’UCL a entrepris de construire un anticorps qui cible toujours le CD25 et détruit les cellules T régulatrices. Cependant, en collant à une partie différente de la protéine, il parvient également à éviter de bloquer la signalisation IL-2 très importante sur les cellules T effectrices.
Il s’avère que leur théorie était correcte. «Nous avons fabriqué l’anticorps, nous l’avons testé et cela a fonctionné. Cela a fonctionné à merveille », s’exclame Quezada.
Non seulement l’anticorps n’a pas interféré avec les cellules T effectrices, mais Quezada dit qu’il crée également une cascade d’événements qui amène plus de cellules tueuses de cancer dans la tumeur, aboutissant à une réponse anti-tumorale encore plus forte.
De plus, leurs résultats suggèrent que cela a empêché la tumeur de devenir résistante à l’immunothérapie, ce qui peut être un problème pour les patients traités avec les médicaments actuels.
L’histoire ne s’arrête pas là
Jusqu’à présent, les résultats ont été extrêmement prometteurs, montrant une survie à long terme considérablement améliorée chez les souris atteintes de cancer. « Une seule dose de l’anticorps nous a donné des réponses complètes à près de cent pour cent dans des modèles animaux. »
Après le succès en laboratoire, l’anticorps est actuellement en essais cliniques de phase 1, testant la sécurité du traitement chez l’homme, à la suite de tests de sécurité précliniques.
Mais Quezada souligne que l’histoire ne s’arrête pas là. Il reste encore beaucoup à apprendre sur le CD25, l’IL-2 et sur la façon dont ils déclenchent une cascade d’immunité anticancéreuse.
« Notre rôle en tant que scientifiques, en particulier en tant que laboratoire qui a créé le concept et le nouvel anticorps, est d’approfondir le mécanisme de réponse ou de résistance à cette molécule dans des modèles murins ou dans des échantillons cliniques ».
« La même chose se produit maintenant avec d’autres médicaments d’immunothérapie. Certaines de ces molécules sont approuvées pour le traitement du cancer, mais nous ne connaissons toujours pas le mécanisme d’action complet de ces médicaments.
En fin de compte, explique Quezada, si le nouvel anticorps s’avère sûr et efficace dans les essais cliniques – et c’est un grand « si » – le médicament pourrait être utilisé dans le cadre d’approches combinées avec des thérapies existantes. Mais pour l’instant, Quezada et son équipe attendent avec impatience les résultats des essais cliniques qui mettront leur nouveau médicament à l’épreuve chez l’homme.
« Si l’anticorps fait chez l’homme ce qu’il fait chez la souris, alors cela va vraiment changer le paysage. »
Lily