Le gène de l’œil agit comme un « partenaire dans le crime » dans une mystérieuse affaire de leucémie

Emma Williams, étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Tim Somervailles au Cancer Research UK Manchester Institute, écrit sur la dernière découverte de l’équipe.

Ce ne sont pas seulement les équipes médico-légales qui résolvent les mystères avec la science. Les chercheurs sur le cancer aussi. Aujourd’hui, la dernière enquête de notre équipe est publiée dans la revue Cellule cancéreuse – nous avons résolu le mystère de savoir pourquoi un gène impliqué dans le développement de l’œil humain peut également jouer un rôle dans une forme agressive de cancer du sang.

Lorsque nous parlons de gènes « pour » des organes particuliers, nous entendons les morceaux d’ADN qui sont activés à l’intérieur des cellules de cet organe.

Ces gènes jouent un rôle fondamental en aidant une cellule à se spécialiser dans un travail particulier.

Mais nous avons trouvé un gène oculaire particulier, appelé FOXC1, qui est activé chez environ un patient sur cinq atteint d’un type de cancer du sang appelé leucémie myéloïde aiguë (LMA). Et, étant un gène « œil », vous avez peut-être deviné que c’est un peu étrange.

Il s’avère que FOXC1 agit comme un « partenaire dans le crime » avec un autre gène connu de la leucémie, appelé HOXA9. Et nos recherches ont montré qu’ensemble, ces gènes pourraient être à l’origine de cas plus agressifs de LAM.

Alors, comment ces deux gènes s’associent-ils pour rendre ce type particulier de cancer du sang plus agressif ?

Et, plus important encore, comment cela pourrait-il nous permettre de rechercher de nouvelles façons de lutter contre la maladie ?

Mélange manuel d’instructions humaines

Trouver FOXC1 dans les cellules sanguines est un exemple d’un gène actif au mauvais endroit au mauvais moment.

Toutes les cellules de notre corps portent un manuel d’instructions génétiques pour construire un être humain entier. La façon dont les cellules acquièrent une identité – par exemple en tant que cellule oculaire ou cellule sanguine – consiste à n’utiliser que certains chapitres de leur manuel d’instructions. Ces chapitres contiennent tous les mots qui disent aux cellules quoi faire et comment se comporter. Et ces mots sont ce que nous appelons des gènes.

La sélection des chapitres utilisés par les cellules est très étroitement contrôlée. Et il est très important que les cellules utilisent les bons chapitres et les bons gènes au bon moment.

Vous pouvez donc imaginer notre surprise lorsque nous avons découvert que certaines cellules leucémiques lisaient un chapitre normalement utilisé pour construire des organes solides, comme l’œil, les os et les reins, pendant la croissance d’un fœtus dans l’utérus.

C’était notre premier indice. Nous savons déjà que le cancer peut survenir et se propager en raison de confusions d’identité lorsque les cellules utilisent les mauvaises pages de leur manuel. Par exemple, lorsque les gènes « osseux » sont activés dans les cellules cancéreuses du sein qui se sont propagées aux os.

Notre prochaine étape consistait à étudier ce que fait FOXC1 dans les cellules leucémiques et s’il peut contribuer au développement du cancer du sang.

Leucémie aiguë myéloïde

Notre étude s’est concentrée sur la leucémie myéloïde aiguë, un cancer des cellules sanguines qui touche environ 3000 personnes par an au Royaume-Uni. Cette leucémie tire son nom du fait qu’elle se développe rapidement (d’où «aiguë») et provient de l’un des deux groupes de cellules sanguines, appelées cellules myéloïdes.

Dans la production normale de sang, les cellules souches sanguines se spécialisent dans tous les différents types de cellules sanguines matures pour aider le travail sanguin. Par exemple, le groupe myéloïde comprend les transporteurs d’oxygène (globules rouges), les caillots sanguins (plaquettes) et certains agents anti-infectieux (globules blancs).

Dans AML, ce processus de spécialisation est défaillant. Le sang et la moelle osseuse du patient sont envahis par des cellules immatures et non spécialisées que nous appelons cellules «blastiques», provoquant des symptômes tels qu’une baisse du nombre de globules rouges (anémie) et une sensibilité aux infections.

Bien que de nombreux progrès aient été réalisés dans le traitement de certains types de leucémie, le traitement de la LAM s’est très peu développé en plus de 40 ans. Les scientifiques de Cancer Research UK comme nous essaient donc de mieux comprendre la maladie pour trouver de nouvelles cibles médicamenteuses. En particulier, nous voulons trouver des médicaments capables de restaurer la façon dont les cellules se développent et se spécialisent, et de rendre les cellules blastiques saines.

Les scientifiques et les médecins souhaitent également savoir pourquoi la LAM de certains patients est plus agressive que d’autres, car ces différences pourraient avoir des implications importantes sur la manière dont la maladie est traitée.

Alors, d’où vient FOXC1?

Les gènes des yeux et de la leucémie sont des « partenaires dans le crime »

L’indice qui a lancé notre enquête a été la découverte que FOXC1 est activé par erreur chez environ un patient atteint de LAM sur cinq.

Ensuite, nous avons creusé plus profondément pour déterminer les effets du gène FOXC1 lorsqu’il est activé dans les cellules leucémiques.

Nous avons réalisé des expériences où nous avons cultivé des cellules AML en laboratoire et les avons empêchées d’activer le gène FOXC1. Sans FOXC1, les cellules AML ont commencé à se spécialiser comme le feraient des cellules normales et, dans certains cas, elles ont également cessé de croître. Nous avons ensuite montré que FOXC1 peut également bloquer la spécialisation des cellules sanguines lorsque nous l’activons artificiellement dans des cellules souches sanguines normales et saines.

Cela nous a indiqué que FOXC1 peut jouer un rôle important dans le bloc de spécialisation des cellules sanguines responsable de la LAM.

Mais nous avons également découvert que FOXC1 ne peut pas causer la leucémie à lui seul. Au lieu de cela, il a besoin d’un partenaire dans le crime – un gène connu responsable de la leucémie appelé HOXA9, dont les cellules AML produisent souvent de grandes quantités. HOXA9 aide à maintenir les cellules souches sanguines saines «jeunes» et non spécialisées, mais une trop grande quantité de ce gène est un des principaux coupables du blocage de la spécialisation AML.

Une fois que nous avons su que FOXC1 et HOXA9 étaient liés, nous avons pu montrer qu’ils agissent ensemble pour bloquer la spécialisation des cellules sanguines et accélérer la progression de la leucémie chez la souris.

Ces preuves suggèrent que des niveaux élevés de FOXC1 sont associés à une survie plus faible chez les personnes atteintes de LAM, et lorsque nous avons examiné les données réelles des patients, nous avons constaté que cela était vrai. Cela a également été démontré pour certaines tumeurs solides, comme le cancer du sein et du foie.

Et ensuite ?

La prochaine grande question est de savoir si nous pouvons transformer ces découvertes en un traitement potentiel pour cibler ces gènes. Désactiver des gènes chez de vrais patients est beaucoup plus difficile que dans des cellules cultivées en laboratoire, et en raison de leur mode de fonctionnement, cibler FOXC1 ou HOXA9 avec des médicaments est un défi.

En effet, FOXC1 et HOXA9 appartiennent à une famille de gènes appelés facteurs de transcription, des molécules qui aident à lire le code génétique dans notre ADN. Ils sont tristement célèbres parmi les scientifiques pour être difficiles à cibler avec des médicaments. En effet, contrairement aux enzymes plus connues ciblées avec des médicaments de précision, elles n’ont pas de «moteur» que nous pouvons facilement désactiver avec des médicaments.

L’un des principaux objectifs de notre laboratoire est maintenant de comprendre comment FOXC1 est activé alors qu’il ne devrait pas l’être, et quelles autres molécules sont impliquées. Nous espérons que notre travail de détective ultérieur révélera l’identité d’un coupable plus « drogué ».

Pour l’instant, cette étude pourrait fournir un nouvel outil aux médecins pour prédire quels patients ont les formes les plus agressives de la maladie. Cela aiderait à son tour à rendre certaines décisions concernant le traitement un peu moins mystérieuses.

Emma