Le chemin vers la moindre résistance : comment nos chercheurs déjouent les capacités de survie du cancer

Le chemin vers la moindre résistance : comment nos chercheurs déjouent les capacités de survie du cancer
Cellules cancéreuses du sein

Cellules cancéreuses du sein Crédit : NCI

La résistance aux médicaments est l’une des plus grandes menaces de la biomédecine, empêchant de guérir toutes sortes de virus, d’infections et de maladies, y compris le cancer. Mais nos scientifiques à travers le pays travaillent dur pour y faire face.

Après un diagnostic choc de cancer du sein en janvier 2021 à l’âge de 48 ans, la médecin et mère Tina* a subi six mois de chimiothérapie, qui pour de nombreuses personnes atteintes d’un cancer du sein diagnostiqué précocement peut être curative. Mais un test après traitement a confirmé la présence de cellules cancéreuses résiduelles. Des cellules qui avaient survécu d’une manière ou d’une autre à l’assaut du traitement. Les cellules qui indiquent que le cancer pourrait réapparaître. « Quand on m’a dit que mon traitement n’avait pas entièrement réussi, je me suis d’abord sentie très bouleversée », se souvient Tina. « J’avais eu des difficultés avec la chimio, j’avais eu besoin de plusieurs transfusions sanguines et j’avais subi de multiples retards de traitement en raison d’une faible numération globulaire. S’entendre ensuite dire qu’il semblait y avoir une maladie résiduelle due à la résistance à la chimiothérapie était très difficile à entendre.

« Après le traitement, il était très difficile d’entendre qu’il semblait y avoir une maladie résiduelle due à la résistance à la chimiothérapie » – Tina, patiente atteinte d’un cancer du sein

Malgré les énormes progrès que nous avons réalisés dans la survie au cancer du sein – qui a doublé au Royaume-Uni au cours des 40 dernières années – Tina est une réalité pour de nombreuses femmes atteintes d’un cancer du sein triple négatif, un sous-type qui peut être plus difficile à traiter. « Pour ces femmes, lorsque le cancer réapparaît, il est plus difficile de le maîtriser », explique le Dr Sheeba Irshad, clinicien-chercheur chez Cancer Research UK. Le Dr Irshad fait partie d’une cohorte croissante dans nos instituts et centres qui s’efforcent d’exposer et d’exploiter les mécanismes qui permettent à certaines cellules cancéreuses de résister aux traitements (de la chimiothérapie aux traitements ciblés et même aux immunothérapies), de rester en sommeil puis de réapparaître plus tard, quand ils sont plus difficiles à éradiquer.

Cause et effet

« La résistance aux médicaments est l’une des principales raisons pour lesquelles le cancer réapparaît après le traitement, c’est donc également un facteur important pour les personnes qui ne survivent pas à leur maladie », confirme le professeur Dan Tennant, biochimiste de Cancer Research UK à l’Université de Birmingham. Il vise l’hypoxie – un état de faible teneur en oxygène dans les cellules qui se produit dans la plupart des cancers solides et qui est l’une des principales causes de résistance aux médicaments. Comme toutes les cellules, les cellules cancéreuses ont besoin d’oxygène pour survivre et se multiplier. Lorsque l’oxygène se fait rare, ils sont obligés de s’adapter, en trouvant des moyens compensatoires pour compléter les processus fondamentaux. Ce qui reste est une cellule cancéreuse avec un métabolisme nettement différent d’une cellule cancéreuse avec un apport normal en oxygène. Et celui qui se démarque de quelqu’un comme le professeur Tennant, qui étudie comment les cellules cancéreuses survivent à des conditions aussi hostiles.

« Je ne pense pas que ce soit une coïncidence si, par exemple, le glioblastome – une tumeur cérébrale agressive – est l’un des types de tumeurs les plus hypoxiques et aussi incroyablement résistant aux traitements », explique-t-il. « Étant donné que les cellules hypoxiques sont parmi les cellules les plus résistantes aux médicaments dans une tumeur, en les ciblant, nous pouvons directement atténuer la résistance. » Et parce que le reste du corps a un apport normal en oxygène, s’attaquer uniquement aux cellules cancéreuses hypoxiques signifie que les patients devraient ressentir moins d’effets secondaires négatifs. « Penser à une thérapie à long terme et à la qualité de vie d’une personne, c’est un énorme bonus », ajoute-t-il.

Plus tôt cette année, l’équipe du professeur Tennant a atterri sur une cible médicamenteuse prometteuse. En alimentant les cellules hypoxiques en nutriments tels que les sucres et en observant comment elles les utilisent par rapport aux cellules cancéreuses avec des niveaux d’oxygène normaux, ils ont identifié une enzyme qui joue un rôle essentiel dans les cellules hypoxiques. Lorsqu’ils ont retiré l’enzyme des cellules cancéreuses chez la souris, cela a provoqué la mort des cellules tumorales hypoxiques.

Malgré cette concentration sur les éléments les plus fondamentaux de la biologie, le professeur Tennant et son équipe progressent régulièrement vers la clinique, notamment parce qu’à seulement 50 mètres de là, le neurochirurgien de Cancer Research UK, le professeur Colin Watts, collecte des échantillons de tissus de patients volontaires et les transmet à l’équipe afin qu’ils puissent vérifier leurs modèles de laboratoire par rapport à la réalité. Les données générées de chaque côté accélèrent le rythme des progrès. Comme l’explique le professeur Tennant, « Maintenant, lorsque nous prenons notre découverte scientifique et essayons de la traduire en de nouvelles thérapies, cela a de meilleures chances de fonctionner. »

Conséquences inattendues

C’est une attitude partagée par le professeur Stephen Tait du Cancer Research UK Beatson Institute à Glasgow, qui est également impatient d’utiliser notre vaste réseau clinique pour traduire rapidement les découvertes de laboratoire. Lui et son équipe examinent ce qui se passe lorsque les traitements font bien leur travail mais entraînent des conséquences imprévues néfastes. Ils ont découvert que lorsque la chimiothérapie tue avec succès une cellule cancéreuse, la cellule mourante peut émettre une protéine qui agit comme un protecteur pour les cellules cancéreuses voisines, les protégeant de la chimiothérapie et leur permettant de sortir indemnes. Le professeur Tait espère maintenant tester cela en combinant la chimiothérapie avec un médicament pour inhiber cette protéine.

C’est un travail prometteur, mais peut-être plus excitant est certaines des recherches antérieures de l’équipe, qui se dirigent maintenant vers la clinique grâce à une alliance mise en place par Cancer Research UK. Il est basé sur leur découverte qu’en bloquant une classe de protéines appelées caspases avant qu’une cellule cancéreuse ne soit tuée, la cellule mourante envoie des signaux au système immunitaire. Dans des circonstances normales, le système immunitaire ignore la mort cellulaire – s’il ne le faisait pas, il répondrait constamment aux milliards de cellules qui meurent chaque jour en nous. Mais avec le système immunitaire alerté, toutes les cellules cancéreuses restantes peuvent être prises en embuscade et tuées. Le professeur Tait est modeste à propos de la découverte : « Comme beaucoup de choses dans la recherche, si vous restez simplement vigilant, vous voyez des choses passionnantes se passer », dit-il. Mais leurs découvertes pourraient conduire à une nouvelle classe de traitements qui combinent la force de la chimiothérapie avec la réponse immunitaire perceptive du corps.

Sur le bord

De retour à Birmingham, la biologiste cellulaire de Cancer Research UK, le Dr Clare Davies, fait également des découvertes fondamentales cliniquement pertinentes. Elle étudie les cellules souches du cancer du sein, qui initient les tumeurs du sein. « Ces cellules sont intrinsèquement chimio-résistantes car elles peuvent réparer les dommages à l’ADN induits par la chimiothérapie », explique-t-elle. Ils y parviennent parce qu’ils disposent de gènes et de mécanismes améliorés qui contrôlent les voies de réparation de l’ADN. Ces cellules se multiplient également plus lentement que les autres cellules cancéreuses et, comme la chimiothérapie cible activement les cellules qui se divisent rapidement, elles sont moins bombardées.

« Nous pensons souvent que la science est une combustion lente, mais cela montre qu’elle peut vraiment voler lorsque les gens investissent du temps et de l’argent » – Dr Clare Davies

Développer des médicaments qui ciblent spécifiquement les voies améliorées dans les cellules souches cancéreuses fournirait une nouvelle façon de lutter contre le cancer du sein chimio-résistant. Et le Dr Davies et son équipe ont identifié une enzyme qui, selon eux, aide à maintenir les cellules souches cancéreuses en vie en augmentant ces voies. « Si nous pouvons inhiber cette enzyme tout en administrant une chimiothérapie, nous pouvons bloquer les mécanismes de réparation et pousser la cellule souche cancéreuse par-dessus bord », explique-t-elle, suggérant que nous pourrions réduire la récidive du cancer à la source. « Le cancer est intelligent. Ça évolue », dit-elle. « Nous devons comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette évolution en étudiant les cellules souches cancéreuses.

Le Dr Davies travaille actuellement avec une société pharmaceutique pour faire progresser ce travail auprès des patients grâce à un essai clinique. « Nous pensons souvent que la science est une combustion lente, mais cela montre qu’elle peut vraiment voler lorsque les gens investissent du temps et de l’argent. »

Une longueur d’avance

Bien que ces pas en avant suscitent l’enthousiasme, ils doivent également être satisfaits par l’innovation et les ressources de la clinique. C’est pourquoi le Dr Irshad dirige une plateforme d’essais cliniques nommée PHOENIX, qui vise à accélérer le pipeline de développement de médicaments pour les cancers du sein difficiles à traiter. Les biopsies effectuées avant et après le traitement aident l’équipe à comprendre la maladie chimiorésistante chez chaque patient et à surveiller l’efficacité de médicaments spécifiques. « Ces essais d’efficacité à court terme nous permettent de concevoir de meilleurs essais avec une plus grande probabilité de succès », explique le Dr Irshad.

C’est alors que les progrès réalisés dans la survie au cancer du sein commencent vraiment à compter. « Nous avons de la chance dans le domaine des soins du cancer du sein car si un cancer secondaire est probable, nous avons des options pour nos patientes », ajoute-t-elle. « Nous pouvons être proactifs – et cela compte vraiment. »

Avec tant de progrès dans la découverte de médicaments au cours des dernières décennies – de l’amélioration de la chimiothérapie et de la radiothérapie à la fourniture de traitements ciblés et d’immunothérapies – la résistance aux médicaments porte un coup cruel. Ce n’est qu’en établissant un pont entre les mondes biomédical et clinique et en travaillant en partenariat avec les systèmes de santé et les partenaires philanthropiques que nous pourrons créer l’infrastructure et le financement nécessaires pour soutenir nos chercheurs et cliniciens alors qu’ils s’efforcent de garder une longueur d’avance – et de s’assurer que des personnes comme Tina ne le sont pas. t laissés dans les limbes, attendant qu’on leur dise si leur cancer est revenu.

Images des chercheurs de haut en bas : Dr Sheeba Irshad, professeur Dan Tennant, professeur Stephen Tait, Dr Clare Davies

Nous sommes extrêmement reconnaissants du financement que nous avons reçu de donateurs, dont Gonzalo et Maria García, la Fondation Garfield Weston, Denise Leffman Trust et Mike Jackson, qui ont contribué à faciliter le travail présenté dans cet article.