L’analyse génétique explore les liens entre les maladies du foie et le cancer

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Les nouveaux résultats de l’un de nos projets Grand Challenge offrent une vue détaillée des dommages à l’ADN dans les maladies du foie.

Les maladies chroniques du foie augmentent considérablement le risque de cancer du foie, mais pas en accumulant précocement les mutations cancérigènes connues, contrairement à ce qui se passe dans d’autres tissus du corps.

Une équipe de chercheurs soutenue par notre initiative Grand Challenge a observé qu’il y avait plus de dommages à l’ADN dans le foie chroniquement malade que dans le foie normal, mais, contre toute attente, aucun de ces dommages n’a affecté les gènes connus pour être mutés dans le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les résultats ont été publiés dans Nature aujourd’hui.

Il y a environ 5 900 nouveaux cas de cancer du foie au Royaume-Uni chaque année, et les taux d’incidence du cancer du foie devraient augmenter de 38 % entre 2014 et 2035, en partie alimentés par des facteurs de risque tels que l’obésité et le diabète de type 2.

Alors que nous cherchons de plus en plus à comprendre (et contrôler) le risque de cancer, les signatures mutationnelles dans l’ADN sont une source d’information prometteuse. Ces signatures de dommages à l’ADN sont spécifiques au facteur de risque qui les a provoqués, comme la consommation excessive d’alcool ou l’exposition aux UV, et pourraient aider à comprendre les causes de nombreux cancers, dont le foie. Cette étude est l’une des premières à étudier ces signatures dans le cadre du projet Mutographs of Cancer, qui cherche à découvrir des causes inconnues de cancer.

Une peau et un œsophage sains accumulent des mutations génératrices de cancer, augmentant la probabilité de mélanome et de cancer de l’œsophage avec l’âge. Le risque de CHC est jusqu’à 55 fois plus élevé chez les personnes atteintes de lésions hépatiques que chez celles dont le foie est en bonne santé. Comme le cancer détourne fréquemment les voies normales de croissance et de réparation, les chercheurs ont supposé que les mutations cancérigènes pourraient aider le foie à se régénérer lorsqu’il est chroniquement endommagé.

Dans le but de mieux comprendre comment une maladie du foie peut évoluer vers un cancer du foie, les équipes de notre CRUK Cambridge Institute et du Wellcome Sanger Institute ont comparé les séquences du génome entier de 482 microdissections de 100 à 500 hépatocytes provenant de 5 foies sains et 9 cirrhotiques. Ils ont également comparé les signatures mutationnelles des foies cirrhotiques avec celles de 61 échantillons de CHC pour comprendre ce qui change lorsque le cancer du foie se développe.

L’équipe a été surprise de découvrir que bien que les foies cirrhotiques aient une charge de mutations plus élevée dans l’ensemble, ils ne contenaient pas plus de clones avec des mutations cancérigènes. De plus, la proportion de foies sains et cirrhotiques porteurs de ces mutations motrices était inférieure à 5%. À titre de comparaison, les chercheurs qui ont examiné une peau saine ont trouvé des mutations cancérigènes dans 18 à 32 % des cellules.

Mais les dommages à l’ADN observés dans les foies cirrhotiques présentaient des caractéristiques spécifiques : des variantes structurelles et des altérations du nombre de copies se sont produites plus souvent que dans les foies sains. Les cicatrices causées par les lésions hépatiques ont également eu des conséquences sur la diversité génétique au sein des foies malades : des bandes de fibrose ont très tôt séparé les clones et les ont amenés à évoluer séparément afin qu’ils ne partagent pas de mutations communes.

Lorsque les chercheurs ont comparé les signatures mutationnelles entre les foies cirrhotiques et le CHC, ils ont découvert qu’un groupe d’entre eux est calme dans les maladies du foie mais plus actif dans le CHC. Ces signatures pourraient révéler des processus actifs lors du développement du CHC. Quelques-unes des signatures mutationnelles étaient également très spécifiques à certains patients et étaient liées à leur histoire personnelle, par exemple celles causées par le tabagisme ou l’exposition à des moisissures particulières dans leur environnement. La détection de ces marques dans les foies malades montre comment certains des agents cancérigènes qui nous entourent endommagent directement notre foie.

Les chercheurs pensent que le lien entre les maladies du foie et le risque de cancer est plus complexe que de simples mutations motrices. Par exemple, la nature hétérogène des clones présents dans le foie cirrhotique pourrait augmenter la probabilité que l’un d’entre eux acquière suffisamment de mutations pour devenir malin. Ou le processus peut impliquer l’épigénétique – des changements réversibles qui influencent la façon dont l’ADN est exprimé.

Les chercheurs prévoient maintenant d’explorer d’autres possibilités pour découvrir les mécanismes par lesquels les maladies du foie pourraient augmenter le risque de cancer. Ils souhaitent analyser l’ADN d’un plus grand nombre de personnes pour trouver des modèles qui les aideront à prédire qui est le plus à risque de cancer du foie.

Le Dr Matthew Hoare, du Cancer Research UK Cambridge Institute, qui est l’un des auteurs de l’étude, a déclaré : « Nous savons ce qui peut prévenir les maladies chroniques du foie : boire moins, perdre du poids et s’assurer que le diabète ne se développe pas. Mais il est important pour les personnes atteintes d’une maladie chronique du foie que nous comprenions mieux les liens entre celle-ci et le cancer. Cela permettra aux médecins d’identifier les personnes à plus haut risque, de mieux les surveiller et même de concevoir un traitement préventif. »

Au-delà du cancer du foie, l’équipe du projet Mutographs of Cancer utilisera sa subvention Grand Challenge de 20 millions de livres sterling pour étudier les signatures mutationnelles dans des échantillons de tumeurs donnés et acquérir une compréhension beaucoup plus approfondie des processus d’endommagement de l’ADN et de leurs causes. Ils espèrent découvrir de nouvelles signatures et identifier les facteurs associés à ceux actuellement non attribués, le tout dans le but de mieux comprendre le risque de cancer. Le prochain tour de financement du Grand Challenge s’ouvre pour les candidatures début 2020.