La voie vers la médecine de « précision » : quatre défis clés que nous devons relever

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Cancer Research UK Homepage

Image (C) MAP Onco, utilisée avec permission

Nous avons souvent écrit sur la révolution de la médecine « de précision » ou « personnalisée » contre le cancer.

C’est l’aspiration que, armés à la fois d’une lecture détaillée des défauts moléculaires de la tumeur d’un patient et d’une nouvelle génération de médicaments qui les ciblent précisément, les médecins seront en mesure de sélectionner les traitements les meilleurs et les plus efficaces pour leurs patients, puis de surveiller avec précision leur succès.

Et avec de nouveaux médicaments « ciblés » – comme l’erlotinib et le cetuximab – désormais disponibles pour certains patients dont les tumeurs portent des défauts génétiques particuliers, cela devient lentement une réalité.

Dans un sens, il n’y a rien ce révolutionnaire sur le concept : les médecins sont depuis longtemps en mesure d’offrir aux patients une variété de tests et d’utiliser les résultats pour guider la façon dont ils traitent leurs patients.

Mais comme le savent tous ceux qui ont été touchés par le cancer, les tests et les traitements utilisés aujourd’hui sont loin d’être parfaits. Même si les taux de survie moyens continuent d’augmenter régulièrement, les médecins ne peuvent souvent pas dire avec certitude si un patient particulier répondra à un médicament donné ou si son cancer est complètement guéri. Il y a encore trop de « hit and miss » et trop de « wait and see ».

Ainsi, la médecine de « précision » est peut-être plus un raffinement qu’une révolution : une évolution vers des médicaments ciblés de plus en plus efficaces ; moins d’incertitude, plus de précision – et, en fin de compte, de meilleurs soins pour les personnes atteintes de la maladie.

Mais comment allons-nous d’ici à là? Nous avons déjà écrit sur « l’aube lente » de cette nouvelle ère et sur les obstacles scientifiques et pratiques que les chercheurs et les systèmes de santé s’efforcent de surmonter.

En octobre de l’année dernière, dans le but de commencer à lever ces obstacles, la toute première conférence « Analyse moléculaire pour la thérapie personnalisée » a eu lieu à Paris.

Contrairement à de nombreuses autres conférences de recherche, ses organisateurs – le professeur Charlie Swanton de Cancer Research UK, et le professeur Fabrice André et le professeur Jean-Charles Soria de l’Institut Gustave Roussy de France – voulaient une réunion spécifiquement pour discuter des problèmes pratiques auxquels les médecins et les chercheurs sont confrontés lorsqu’ils essaient de faire la médecine de précision une réalité pour les patients.

Et au cours de deux journées intenses – et de dizaines de présentations, de discussions et de débats – quatre défis clés ont émergé.

1. Quelles molécules doit-on tester ?

L’analyse des données d’innombrables milliers de patients a montré que les tumeurs contiennent une multitude d’aberrations génétiques différentes, appelées mutations. Mais seule une poignée d’entre elles alimentent en fait la croissance de la maladie : les mutations dites « motrices ». Le reste semble être collatéral, s’accumulant au fur et à mesure que la tumeur se développe – des « passagers » pour le trajet.

Ainsi, l’un des principaux défis consiste à déterminer lesquelles des milliers de mutations dans la tumeur d’un patient sont des moteurs – un défi qui devient plus difficile lorsque vous réalisez que le moteur génétique d’une tumeur peut être le passager d’une autre. Le « contexte » compte autant que le « contenu ».

Ainsi, un sujet brûlant lors de la conférence était la course au développement d’un logiciel qui trie avec précision les conducteurs des passagers, patient par patient. Ce ne sera pas une mince affaire, d’autant plus que, comme l’a souligné le Dr Nick McGranahan de Cancer Research UK, la recherche suggère que « nous n’avons probablement pas encore identifié tous les gènes cancéreux possibles ».

Mais c’est un défi qui doit être relevé, et bientôt : il y a maintenant des centaines de médicaments expérimentaux en cours d’essai, conçus pour cibler des mutations motrices défectueuses particulières. Découvrir si ces médicaments fonctionnent dans la pratique nécessitera de nombreux essais cliniques – et recruter avec précision et éthique des patients pour ces essais signifie déterminer s’ils sont susceptibles d’en bénéficier en premier lieu.

2. Les traitements expérimentaux fonctionneront-ils réellement chez un patient donné ?

Cette discussion a conduit à un deuxième sujet brûlant, autour du niveau de confiance que les médecins peuvent avoir qu’un traitement expérimental donné fonctionnera chez un patient donné.

Considérez le médicament vemurafenib, conçu pour cibler les cancers provoqués par une version défectueuse du gène BRAF. Le succès en laboratoire a conduit à des essais montrant que le médicament peut être très efficace chez les patients atteints de mélanome avancé. Il est maintenant systématiquement disponible sur le NHS.

Mais qu’en est-il des autres types de cancer? Les cancers de l’intestin avec mutation BRAF semblaient également sensibles au médicament en laboratoire – mais lorsque cela a été testé chez des patients atteints d’un cancer de l’intestin avec mutation BRAF, cela n’a fonctionné que pour une minorité. Des recherches plus approfondies ont révélé la raison pour laquelle (et comment surmonter cela) – mais l’histoire souligne qu’il existe différents niveaux de certitude derrière la justification du ciblage de différentes mutations.

Le professeur Andre a suggéré qu’il doit y avoir un système de catégorisation convenu au niveau international, où – pour une mutation génétique donnée – les médecins et les patients peuvent comprendre le niveau de preuve qu’un traitement expérimental particulier est susceptible de fonctionner (et donc si cela est sensible à l’essai).

« Ce dont nous avons vraiment besoin, c’est d’attribuer une catégorie aux différentes mutations, en fonction du niveau de preuve qu’elles sont liées à un cancer particulier », a-t-il déclaré lors de la conférence. Cela, dit-il, aiderait non seulement les médecins à prendre de meilleures décisions, mais permettrait également une meilleure conception et interprétation des essais cliniques.

Le message à retenir était que la communauté de la recherche clinique doit devenir beaucoup plus intelligente dans la façon dont elle catégorise les mutations et ce que l’on sait sur leur ciblage. Cela permettra des essais mieux conçus et des discussions plus transparentes à mesure que les patients consentent à participer.

3. Quels tests devons-nous utiliser ?

Il est maintenant plus rapide et moins cher que jamais de tracer le génome complet de l’ADN d’un cancer. D’autres formes d’analyse, connues collectivement sous le nom de technologies «-omiques», peuvent examiner les niveaux de molécules telles que l’ARN ou les protéines dans des échantillons de la tumeur d’un patient. Mais malgré la baisse du prix et de la rapidité de ces tests, ils peuvent toujours générer des téraoctets d’informations complexes, nécessitant une interprétation spécialisée et donc chronophage.

En laboratoire, ces technologies ont transformé la capacité des chercheurs à percer les secrets du cancer. Mais lorsqu’il s’agit de l’urgence réelle du traitement des patients, il n’y a pas le temps d’attendre des mois, voire des années, les résultats de ces analyses complexes et minutieuses.

Le troisième défi clé est donc de savoir comment développer des tests moléculaires fiables, efficaces et précis qui sont également abordables et suffisamment rapides pour une utilisation de routine. Et cela signifie savoir exactement ce que vous mesurez et pourquoi.

La professeure Elaine Mardis, de l’Université de Washington aux États-Unis, a fait un tour d’horizon des promesses et des problèmes de l’analyse de l’ADN de « nouvelle génération », et des défis liés à son utilisation clinique de routine, en particulier en termes d’expertise pour une interprétation fiable. .

Un autre concept qui a surgi à plusieurs reprises était la capacité de repérer des traces d’ADN du cancer (appelé « ADN libre circulant », ou cfDNA) dans le sang d’un patient, permettant une surveillance et une analyse non invasives de leur cancer.

Ceci, a déclaré le Dr Nitzan Rosenfeld de Cancer Research UK, ne remplacera probablement jamais complètement les méthodes actuelles – scanners, biopsies, etc. – mais cela améliorera la façon dont les médecins peuvent suivre l’évolution de la tumeur d’un patient au cours du traitement.

Mardis a prédit que la technique entrerait en usage courant « dans les cinq à 10 prochaines années ». Rosenfeld était encore plus optimiste : « Quelle que soit l’échelle de temps à laquelle vous pensez, ce sera plus rapide – c’est à quelle vitesse les choses évoluent en ce moment », nous a-t-il dit.

4. Fragmentation, fragmentation, fragmentation

Le dernier défi thématique qui a émergé de la conférence était de donner un sens à la grande diversité des approches qui se développent dans le monde. Et plusieurs chercheurs se sont inquiétés du nombre de plates-formes différentes pour le séquençage des gènes.

Comme discuté lors d’une séance d’information à l’heure du déjeuner, différents centres aux États-Unis développent leurs propres «tests de panel» pour des mutations spécifiques liées au cancer, ce qui rend la normalisation et la surveillance très difficiles. À mesure que l’offre de soins de santé se fragmente, il devient de plus en plus difficile de maintenir la cohérence et de surveiller « ce qui fonctionne ».

Comme l’a dit le professeur Jordi Rodon de l’Institut d’oncologie de Vall d’Hebron, pour mettre en œuvre la médecine génomique, « vous avez besoin d’un certain nombre de groupes travaillant ensemble, il est donc difficile de faire en sorte que tout le monde tire dans la même direction ».

Espoir pour l’avenir

Alors que les délégués retournaient dans leurs instituts, le sentiment écrasant que la conférence nous a laissé était celui d’un optimisme prudent. La science a fourni une compréhension du cancer qui était presque inimaginable il y a à peine dix ans. Mais apporter ces avancées aux patients de manière routinière s’avère difficile. Nous pouvons voir la taille et la forme du prix, mais il reste, pour beaucoup, terriblement hors de portée.

D’une part, nous avons besoin de médicaments plus nombreux et de meilleure qualité : parmi les centaines de patients recrutés pour un essai français de séquençage de gènes, IMPACT, une vingtaine seulement se sont avérés adaptés à un médicament ciblé existant. Les autres se sont vu offrir un traitement « standard ».

D’autre part, au fur et à mesure que ces médicaments sortent des essais, il faut changer radicalement l’organisation et le paiement des soins de santé, afin que les patients puissent en bénéficier. Les laboratoires de pathologie doivent adopter et utiliser correctement de nouvelles technologies coûteuses, et les informations doivent être soigneusement collectées et partagées entre les systèmes de santé complexes. Fait inquiétant, le NHS en Angleterre et au Pays de Galles ne dispose pas d’un service de diagnostic moléculaire à l’échelle nationale, malgré les engagements du gouvernement à en fournir un. À l’aube d’une nouvelle ère, il est de plus en plus nécessaire d’en avoir besoin.

La chose la plus importante est que des conférences comme le MAP rassemblent des experts pour débattre de ces questions – et il y a un élan clair pour les trier. L’optimisme a peut-être été mieux résumé par le professeur Richard Marais de Cancer Research UK :

« Je suis très optimiste – au moins maintenant nous savons à quoi nous sommes confrontés. Dans les années 1960, nous avons lancé la guerre contre le cancer et tenté de mettre l’homme sur la lune.

«Mais mettre l’homme sur la lune n’était qu’un défi technique – nous savions où se trouvait la lune et comment y arriver. Avec le cancer, c’est plus long – dans les années 60 on n’en savait presque rien. En 2015, nous avons déterminé où se trouvait « la lune », maintenant c’est un exercice technique pour nous y rendre. »

– Henri

  • La prochaine conférence sur l’analyse moléculaire pour la thérapie personnalisée aura lieu à Londres le 23-24 septembre 2016. Les détails seront affichés sur http://www.map-onco.net/