La propagation des cancers dépend de la « préparation du sol » cellulaire

Au fur et à mesure des défis, comprendre comment les cancers se propagent dans le corps est un gros problème.

Nous savons que les endroits où les cellules tumorales se retrouvent ne sont pas aléatoires – les cellules cancéreuses du sein ont tendance à se diriger vers les poumons, le foie, les os ou le cerveau, par exemple.

Mais comment ils font cela est resté un peu mystérieux.

En 1889, le médecin londonien Stephen Paget a planté l’idée de «semence et sol». Il croyait que les cellules tumorales trouvaient le « terrain fertile » du corps, ensemençant leurs racines secondaires dans les tissus les plus accueillants.

C’est une idée convaincante, mais beaucoup pensent que c’est une vision trop simple du problème.

Mais une nouvelle étude américaine – publiée dans la revue Nature – approfondit cette théorie, affinant l’idée avec des données convaincantes pour l’étayer.

Il s’avère qu’au lieu de trouver un sol déjà fertile, les cellules cancéreuses pourraient en fait creuser leur propre sillon avant de s’y propager. Et, surtout, la découverte pourrait un jour aider à prédire si une tumeur pourrait se propager.

Nous avons demandé à nos experts ce qu’ils pensaient des nouvelles découvertes.

Expliquer où pas pourquoi

Les cellules tumorales ont tendance à se retrouver à leurs endroits « préférés » dans le corps, même lorsque leur trajet via la circulation sanguine les emmène partout. Cela a conduit à se gratter la tête, explique le professeur Robert Insall, dont l’équipe du Cancer Research UK Beatson Institute à Glasgow s’attaque également à la propagation des cancers – un processus appelé métastase.

Au lieu de se répandre partout, certains cancers semblent s’installer là où ils savent le mieux.

Les germes d’un cancer qui se propage – les cellules tumorales dites circulantes – peuvent être trouvés à des niveaux élevés dans la circulation sanguine, même chez les personnes ne présentant aucun signe de tumeur secondaire.

Et, selon Insall, il y a deux raisons probables à cela. Les principaux acteurs sont les «crochets» collants qui sortent des cellules, appelés molécules d’adhésion. Ceux-ci ancrent la cellule là où elle rencontre une protéine complémentaire – un peu comme le velcro cellulaire.

« Premièrement, les cellules ne collent qu’aux endroits qui ont les bonnes molécules d’adhésion », explique Insall.

« Deuxièmement, les cellules saines ont souvent besoin d’un signal lorsqu’elles se collent au bon endroit pour survivre. S’ils ne l’obtiennent pas, ils risquent de commettre une forme particulière de suicide, appelée anoïkis.

C’est le nœud de la théorie des semences et du sol : la bonne cellule survivra au bon endroit.

Mais pour une équipe de scientifiques du Weill Cornell Medical College de New York et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, se concentrer uniquement sur les cellules et où elles atterrissent ne donne pas une image complète.

« C’est une chose incroyable à laquelle penser »

Au cours de la dernière décennie, les trois équipes – dirigées par les professeurs Héctor Peinado, David Lyden et le Dr Jaqueline Bromberg – se sont appuyées sur l’idée vieille de 126 ans de Paget, révélant que les molécules libérées par les cellules cancéreuses dans la circulation sanguine pourraient également les aider à se propager.

Et leur dernière découverte porte sur des bulles microscopiques appelées exosomes.

« Les cellules cancéreuses peuvent libérer ces petites bulles de membrane dans la circulation sanguine », explique le professeur Jim Norman, un expert de Cancer Research UK dans les molécules d’adhésion et les métastases, également basé à l’Institut Beatson.

Ces exosomes tumoraux portent un cocktail de molécules, dont des protéines et de l’ADN. Et lorsqu’ils entrent en contact avec une cellule, ils peuvent fusionner avec elle, délivrant leur contenu et modifiant le comportement de la cellule.

La complexité même de celui-ci est vraiment une chose étonnante à penser

– Professeur Robert Insall

En travaillant avec des modèles de laboratoire expérimentaux, les équipes américaines ont découvert que les bulles membranaires libérées par les cellules cancéreuses du sein se déplacent vers des organes particuliers chez la souris. « Et cela semble jeter les bases de la colonisation ultérieure de cet organe par les cellules tumorales », explique Norman.

« Les cellules tumorales préparent leurs sites préférés pour se propager », ajoute Insall. « La complexité même de celui-ci est vraiment une chose incroyable à laquelle penser. »

Pour tester la puissance de cet effet, les chercheurs ont collecté des exosomes de différents types de cellules cancéreuses du sein connues pour préférer se propager à des organes ou des tissus particuliers. Ensuite, ils ont traité des souris avec ces différents exosomes pour voir si cela affecterait la destination des cellules tumorales.

De manière fascinante, le traitement avec des exosomes ciblant les poumons a redirigé les cellules cancéreuses du sein qui se propageraient normalement vers les os, les obligeant à se propager vers les poumons à la place.

« Si les cellules d’autres tissus absorbent des exosomes, elles passent d’endroits hostiles où les cellules tumorales ne peuvent pas prospérer à des endroits qui ont tout ce dont une tumeur a besoin pour s’arrêter, survivre et se développer », explique Insall.

Alors, comment fonctionne ce ciblage ?

« C’est époustouflant »

Les chercheurs ont collecté des exosomes de cellules cancéreuses qui préfèrent se propager au cerveau, aux poumons ou au foie, et ont effectué des empreintes moléculaires pour voir quelles protéines étaient les plus abondantes dans les différents exosomes.

Ici, ils ont atterri sur un groupe de molécules d’adhésion collantes appelées intégrines, qui jouent un rôle crucial dans la façon dont les cellules se déplacent.

Il existe plusieurs types différents de molécules d’intégrine, qui s’apparient à la surface des cellules et adhèrent à différentes protéines autour des cellules.

Mais l’équipe américaine a découvert que les exosomes transportaient également des intégrines. Et les différents exosomes étaient équipés de combinaisons spécifiques de molécules d’intégrines à leur surface, ce qui, selon le professeur Norman – dont le laboratoire travaille également sur les intégrines – était la clé de la façon dont les exosomes trouvent leur emplacement préféré.

Le point clé de cet article est que les composants précis des exosomes déterminent où une tumeur peut aller. C’est stupéfiant

– Professeur Robert Insall

« Les intégrines à la surface des exosomes les aident à coller à leur tissu préféré », dit-il.

« Une tumeur du sein peut libérer des exosomes recouverts d’une intégrine qui adhère au tissu pulmonaire. Une fois libérés dans le sang, ces exosomes recouverts d’intégrines se logeront dans les poumons.

« Une fois dans les poumons, ces exosomes » labourent le sillon « , ce qui rend plus probable que des tumeurs secondaires s’y ensemencent. »

C’est une découverte très importante et, selon Insall, elle offre une « description claire » de la façon dont la théorie des semences et du sol pourrait réellement fonctionner.

« Le point clé de cet article est que les composants précis des exosomes déterminent où une tumeur peut aller. C’est stupéfiant », dit-il.

« Les exosomes absorbés par le foie permettent au cancer de se propager au foie. S’ils sont absorbés par les poumons, les souris développent des tumeurs pulmonaires secondaires.

Mais qu’en est-il des gens?

Prédire la propagation du cancer

Il est désormais possible d’extraire des exosomes à partir d’échantillons de sang de patients, ce que les équipes américaines ont fait avec des échantillons de cancer du sein et de cancer du pancréas. Les échantillons ont été prélevés avant qu’il y ait des signes de propagation de la maladie, et les chercheurs ont utilisé ces échantillons pour rechercher des intégrines.

Surtout, les exosomes extraits d’échantillons de sang de patients dont le cancer s’est ensuite propagé portaient des niveaux accrus des mêmes intégrines que l’équipe avait identifiées chez les souris. Et le type spécifique d’intégrines qu’ils ont trouvé correspondait correctement, et donc prédisait, où les cellules cancéreuses se propageraient plus tard.

Jusqu’à présent, cela n’a été démontré qu’avec des échantillons de deux patientes atteintes d’un cancer du sein et de 13 patientes atteintes d’un cancer du pancréas, mais les équipes américaines espèrent approfondir leur analyse.

« Nos travaux suggèrent qu’un taux élevé de certaines intégrines dans le plasma des patients atteints d’un cancer du sein et du pancréas semble prédire l’organe où la métastase se produira », explique le professeur Peinado.

« Mais ces données devront être validées dans des études plus larges », ajoute-t-il.

Selon Norman, le potentiel de développement de tests capables de détecter ces intégrines est particulièrement excitant.

« Si les résultats peuvent être confirmés dans des études plus larges, cette découverte pourrait permettre de développer des tests pour prédire quels tissus pourraient être susceptibles d’y propager un cancer », dit-il, ajoutant que cela pourrait également être important pour sélectionner des traitements et suivre ces patients dans l’avenir.

Et bien sûr, cela ne dévoile pas le mystère plus large des métastases : « La partie clé de cette étude est d’expliquer où les tumeurs se sont propagées », déclare Insall. « Mais ça n’explique pas pourquoi ils commencent à se répandre.

Il y a plus d’un siècle, Stephen Paget demandait : « Qu’est-ce qui décide quels organes souffriront dans un cas de cancer disséminé ? Cette étude offre une partie de ce qui sera inévitablement une réponse très complexe à la propagation des cancers.

Mais peut-être, plus important encore, cela sème les graines de ce qui finira par trouver de nouvelles façons de l’arrêter.

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