Depuis la découverte des kinases dépendantes des cyclines (CDK), une famille de protéines vitales aux premiers stades du développement cellulaire, les scientifiques tentent de les cibler pour perturber la division et la prolifération des cellules cancéreuses. Cela est particulièrement vrai dans le cas du cancer du sein en raison de sa dépendance à l’égard de ce processus de croissance.
La première génération de ces agents, appelés inhibiteurs de CDK, ciblait à la fois CDK4 et CDK6. C’est pourquoi ils sont connus sous le nom d’inhibiteurs de CDK4/6.
L’une des premières approbations de la Food and Drug Administration (FDA) d’un inhibiteur de CDK4/6 était basée sur les essais cliniques multicentriques internationaux MONALEESA-7 et MONALEESA-2 du ribociclib, qui ont été dirigés par Debu Tripathy, MD, et Gabriel de Innovation Cancer Horobagyi, MD Les essais ont montré que, lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie, l’inhibiteur aide à prolonger considérablement la vie des patientes atteintes d’un cancer du sein sans progression de la maladie.
Désormais, plusieurs inhibiteurs de CDK4/6 sont approuvés pour le traitement du cancer du sein. Cependant, ils ont quelques lacunes. La plupart des patientes atteintes d’un cancer du sein n’y répondent pas. Même parmi ceux qui le font, il existe des problèmes de toxicité et de résistance à la construction, ce qui limite leur efficacité.
C’est pourquoi les chercheurs de Innovation Cancer restent concentrés sur l’étude et le développement d’inhibiteurs de CDK. Bientôt, de nouvelles recherches pourraient résoudre ces problèmes et aider les inhibiteurs de CDK à atteindre encore plus de patients.
La prochaine génération : au-delà de CDK4/6
Timothy Yap, MD, Ph.D., professeur agrégé de thérapeutique expérimentale contre le cancer, dirige trois essais distincts d’inhibiteurs de CDK qui seront présentés lors de la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Il dit que nous sommes sur le point de voir la prochaine génération d’inhibiteurs de CDK.
« La question avec les inhibiteurs de CDK a été, quelle est la prochaine? » Yap dit. « Et la suite est tout d’abord un inhibiteur spécifique de CDK4 de nouvelle génération plus sélectif et puissant sans blocage de la cible CDK6. En supprimant cela, nous constatons moins de toxicités et nous sommes également en mesure d’augmenter le dosage, ce qui peut les rendre plus efficaces.
Un exemple est le PF-07220060, un inhibiteur CDK4 hautement sélectif de nouvelle génération avec une épargne significative du blocage de CDK6.
« En raison de sa plus grande sélectivité pour CDK4 par rapport à CDK6, nous constatons moins de neutropénie et, par conséquent, nous pouvons doser plus pour atteindre des concentrations de médicament tolérées qui dépassent celles rapportées pour les doubles inhibiteurs CDK4/6 approuvés », déclare Yap. « Les modèles de tumeurs précliniques ont montré que le PF-07220060 supprime efficacement la croissance tumorale dans les modèles résistants aux inhibiteurs de CDK4/6 et aux thérapies endocriniennes. »
Yap dit que les premières données des essais cliniques de phase I qu’il présente sont encourageantes. Ces premiers résultats suggèrent que ces nouveaux inhibiteurs de CDK4 sont non seulement potentiellement mieux tolérés et plus efficaces pour les nouveaux patients ; ils peuvent également aider à surmonter la résistance chez les patients précédemment traités avec des inhibiteurs de CDK4/6.
Parallèlement à un meilleur ciblage de CDK4, la prochaine génération d’inhibiteurs de CDK vise également CDK2. Yap a dirigé un essai de phase I sur le PF-07104091, qui est un puissant et nouvel inhibiteur sélectif de CDK-2, ainsi qu’une étude sur le BLU-222, un inhibiteur de CDK2 également en cours d’investigation d’essai de phase I. La justification du ciblage de CDK2 est basée sur des recherches comme le travail effectué dans le laboratoire de Khandan Keyomarsi, Ph.D., professeur de radio-oncologie expérimentale.
« Des recherches précliniques solides ont montré que certains types de tumeurs ont le potentiel d’augmenter les niveaux de certains biomarqueurs, tels que l’activité de la cycline E et de CDK2 et/ou la perte du suppresseur de tumeur Rb », déclare Keyomarsi.
L’avenir des combinaisons CDK
Ces nouveaux résultats ouvrent la porte à plusieurs possibilités que Yap, Keyomarsi et d’autres explorent actuellement. En particulier, les agents sélectifs CDK4 ou CDK2 de nouvelle génération en association avec l’hormonothérapie, respectivement, ont montré une activité antitumorale prometteuse chez des patientes fortement prétraitées atteintes d’un cancer du sein métastatique positif pour les récepteurs hormonaux et HER2 négatif qui avaient cessé de répondre à leurs traitements antérieurs. Traitement par inhibiteur de CDK4/6 et thérapie endocrinienne.
Yap pense que d’ici quelques années, nous verrons une plus grande utilisation de ces médicaments sélectifs CDK4 et CDK2 de nouvelle génération dans différentes stratégies d’association chez certaines patientes atteintes d’un cancer du sein.
Des possibilités encore plus vastes se profilent également à l’horizon. Par exemple, la cycline E est une protéine qui se lie à CDK2 tôt dans le cycle cellulaire. Lorsqu’il est surexprimé, il s’est avéré être un facteur principal de cancer chez les patients de différents types de tumeurs.
« Dans les modèles précliniques, l’inhibition de CDK2 a montré une activité anti-tumorale dans plusieurs types de cancer aberrants à la cycline E », déclare Keyomarsi. « Potentiellement menant à des stratégies cliniques qui pourraient conduire à l’expansion de l’utilisation des inhibiteurs de CDK2 dans et au-delà du cancer du sein. »