La pêche à l’ADN inhabituel pourrait aider à lutter contre le cancer

Une double hélice d'ADN

L’ADN se présente généralement sous la forme d’une double hélice, mais une forme plus rare peut être impliquée dans le cancer

Pensez à l’ADN et vous pensez probablement à une double hélice – la forme d’échelle en spirale rendue célèbre par Crick et Watson. Mais l’ADN peut également exister sous plusieurs autres formes, plus rares.

Dirigés par le professeur Shankar Balasubramanian, les scientifiques de notre institut de recherche de Cambridge se sont lancés dans un « voyage de pêche » moléculaire à l’intérieur de nos cellules. Ils ont trouvé des structures d’ADN plutôt inhabituelles connues sous le nom de G-quadruplexes – des faisceaux d’ADN tordus qui sont loin de la double hélice familière.

Publié récemment dans la revue Nature Chemistry, non seulement ce travail fournit la première preuve tangible que ces structures existent chez l’homme, mais il révèle également une nouvelle voie pour de futurs traitements contre le cancer.

De la double hélice au quadruplex

La plupart du temps, l’ADN de nos cellules se présente sous la forme d’une échelle torsadée constituée de deux brins complémentaires. C’est ce qu’on appelle une double hélice.

Mais les chercheurs ont découvert que des longueurs d’ADN contenant de longues étendues de guanine – l’une des quatre « lettres » chimiques qui composent la molécule – peuvent se replier en structures à quatre voies inhabituelles connues sous le nom de G-quadruplexes.

L’analyse informatique suggère que le génome humain contient de nombreuses régions d’ADN qui pourraient former des quadruplexes. Plus particulièrement, ceux-ci surgissent au niveau des télomères – les « coiffes » aux extrémités des chromosomes qui les empêchent de « s’effilocher » et nous protègent du cancer.

Mais jusqu’à présent, les G-quadruplexes n’ont été détectés que dans des mélanges d’ADN dans des tubes à essai ou de simples organismes unicellulaires, plutôt que dans des cellules humaines vivantes. Alors le professeur Balasubramanian et son équipe se sont mis à leur recherche.

Préparation de l’« appât »

Comme pour tout voyage de pêche, les chercheurs devaient d’abord fabriquer un « appât ». Ils ont commencé avec la pyridostatine, une molécule dont ils savaient qu’elle pouvait interférer avec les télomères et était donc susceptible d’être attirée par les quadruplexes G qui pourraient être présents.

Ensuite, ils ont ajouté des morceaux supplémentaires à la pyridostatine, produisant une molécule qui collait encore plus fortement à l’ADN G-quadruplex. Ils ont même ajouté un « crochet », leur permettant de sauver l’appât – et tout ce qui s’y attache – de n’importe quel liquide.

L’équipe est ensuite allée pêcher dans une «soupe» à base de purée de cellules cancéreuses humaines et – rassurant – l’appât a fonctionné, en extrayant spécifiquement les G-quadruplexes constitués d’ADN des télomères des cellules.

Dans d’autres expériences, ils ont testé si leur molécule d’appât avait des effets sur les cellules vivantes. Curieusement, le produit chimique a ralenti la croissance des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire, suggérant qu’il interférait d’une manière ou d’une autre avec leurs télomères et les empêchait de se diviser.

Hameçon, ligne et plomb

Ce travail est important car il montre pour la première fois que l’ADN G-quadruplex existe dans les télomères des cellules cancéreuses humaines. Mais comment est-il lié à la maladie ?

Chaque fois qu’une cellule saine se divise, les télomères aux extrémités de ses chromosomes (brins individuels d’ADN dans la cellule) deviennent de plus en plus courts. Cela signifie que les cellules ne peuvent se diviser qu’un certain nombre de fois avant que les extrémités de ses chromosomes ne s’effilochent et ne s’effilochent.

Mais une caractéristique clé des cellules cancéreuses est qu’elles acquièrent en quelque sorte la capacité de réparer leurs télomères au fur et à mesure qu’elles se divisent, ce qui leur permet de se multiplier indéfiniment. Ainsi, mieux comprendre les télomères – y compris leur structure tridimensionnelle – pourrait ouvrir une nouvelle ligne d’attaque contre le cancer.

En effet, des chercheurs du monde entier – y compris des scientifiques financés par Cancer Research UK tels que le professeur Stephen Neidle et le Dr Duncan Baird – ont essayé de percer les secrets de nos télomères et de les utiliser contre le cancer. Cette dernière recherche est une autre étape sur cette route.

Si des G-quadruplexes existent au niveau des télomères dans les cellules humaines testées par Balasubramanian et son équipe, alors il est possible qu’ils existent également dans les cellules de nombreux – et très probablement de tous – cancers. Grâce à leur « appât », les chercheurs disposent désormais d’un outil utile pour étudier les G-quadruplexes dans les cellules humaines.

Les résultats de l’équipe s’appuient également sur les preuves du professeur Neidle et d’autres, montrant que les médicaments ciblant les G-quadruplexes pourraient être utiles pour traiter le cancer. Pour le moment, ce travail est encore au stade du laboratoire, mais ce dernier article apporte un soutien à cette avenue de recherche potentiellement fructueuse.

Kat

Référence:

Müller, S. et al (2010). Isolement de G-quadruplex à médiation par de petites molécules à partir de cellules humaines Nature Chemistry, 2 (12), 1095-1098 DOI: 10.1038/nchem.842