La maladie dans un plat : les organoïdes du mini-intestin et les défis du cancer de l’intestin

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Signalisation cellulaire perturbée, cellules souches détournées et puissance des « mini-intestins » – nous entendons le Dr Vivian Li parler des défis et des opportunités liés au développement de traitements contre le cancer colorectal.

Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer au Royaume-Uni.

Cependant, les statistiques de survie au cancer suggèrent qu’il peut être guéri s’il est diagnostiqué tôt. En Angleterre, entre 2013 et 2017, la survie à 5 ans du cancer colorectal (CCR) diagnostiqué à un stade précoce est d’environ 80 à 90 %. Malheureusement, cela chute considérablement à 10% lorsqu’il est diagnostiqué à un stade avancé.

Il est donc clair qu’un diagnostic précoce est vital. Cependant, le développement d’une thérapie avancée est tout aussi important pour améliorer le taux de survie. Les recherches de ces dernières années ont suggéré qu’une bonne stratégie pour trouver des cibles médicamenteuses spécifiques aux tumeurs tourne autour des molécules de signalisation de la croissance cellulaire. En effet, en 2017, mon laboratoire a publié des travaux qui utilisaient divers modèles de cancer de l’intestin, y compris des organoïdes nouvellement développés, montrant un nouvelle cible médicamenteuse putative qui tue sélectivement les cellules cancéreuses.

Signalisation, cellules souches et cancer colorectal

L’épithélium intestinal recouvre la paroi interne du tube intestinal et est responsable de fonctions essentielles telles que la digestion des aliments, l’absorption et la création d’une barrière contre l’environnement extérieur.

La surface de l’intestin humain adulte est approximativement la taille d’un court de tennis. Les dommages causés par la transformation des aliments signifient que les cellules épithéliales subissent un auto-renouvellement constant – reconstituées par les cellules souches intestinales tous les cinq jours environ. Ces cellules souches sont situées dans les projections les plus internes, ou cryptes basales, de l’intestin. Les cellules souches du bas se divisent continuellement et génèrent de nouvelles cellules filles qui migrent vers le haut et mûrissent en différents types de cellules fonctionnelles.

Un nombre stable de cellules souches doit être maintenu dans un intestin sain. L’épithélium intestinal échouera à se régénérer et à fonctionner s’il y a trop peu de cellules souches ; d’un autre côté, trop de cellules souches entraîneront une prolifération tissulaire et éventuellement le développement de tumeurs. Il est donc important de comprendre comment le nombre de cellules souches est précisément contrôlé.

Nous avons découvert que de nombreuses molécules de signalisation impliquées dans le contrôle normal des cellules souches sont souvent détournées par les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une expansion de la population de cellules souches. Cela suggère que certains mécanismes conservés peuvent exister régulant à la fois les cellules souches saines et le cancer. Par exemple, lorsque des cellules souches intestinales saines sont endommagées (par des mutagènes ou des produits chimiques), il a été démontré que les cellules épithéliales voisines ont la flexibilité de dédifférencier et de régénérer les cellules souches pour la réparation des tissus. Fait intéressant, les cellules cancéreuses possèdent des propriétés régénératrices similaires, ce qui signifie que les cellules souches cancéreuses tuées par la chimiothérapie ou la radiothérapie peuvent être régénérées et provoquer une rechute de la maladie.

D’autres études sur la manière dont la flexibilité des cellules épithéliales est obtenue seront cruciales pour comprendre la récidive du cancer et fourniront des informations essentielles sur le traitement du cancer.

Cibler le WNT dans le cancer colorectal

L’une des principales voies de signalisation régulant le nombre de cellules souches intestinales est la signalisation WNT – un réseau de protéines fonctionnant ensemble pour favoriser la croissance cellulaire et maintenir l’identité des cellules souches.

Sans surprise, les cellules cancéreuses détournent souvent la signalisation WNT, ce qui entraîne une croissance excessive des tissus. En particulier, la mutation du gène APC – l’un des composants de signalisation WNT – est retrouvée dans plus de 80 % des cancers de l’intestin. La mutation verrouille les cellules dans un état actif WNT constant, favorisant la croissance cellulaire. C’est souvent la première étape de l’initiation de la tumeur dans le cancer de l’intestin.

Bien que la signalisation WNT soit une cible médicamenteuse évidente, le risque de toxicité signifie qu’il n’existe actuellement aucun médicament approuvé en clinique ciblant la voie, ni même les mutations APC. L’inhibition de la signalisation WNT tue non seulement les cellules cancéreuses, mais également les cellules souches normales environnantes dans l’intestin sain. Cela provoque une inflammation gastro-intestinale sévère en perturbant la régénération de l’épithélium intestinal. Pour relever le défi de la toxicité, les travaux de mon laboratoire explorent si la signalisation WNT est activée de manière différentielle dans les cellules cancéreuses et les cellules souches saines, ce qui pourrait potentiellement offrir une opportunité de traitement unique.

En utilisant les outils d’édition de gènes CRISPR pour modéliser différentes mutations APC dans les cellules humaines, nous avons découvert un aspect unique de l’activation de WNT dans les cellules cancéreuses impliquant une protéine connue sous le nom d’USP7 – habituellement impliquée dans la machinerie de destruction des protéines. L’inhibition de l’USP7 supprime sélectivement l’activité WNT et la croissance cellulaire dans les cellules cancéreuses mutées par APC, mais pas dans les cellules normales. Fait intéressant, cette découverte représente une nouvelle cible spécifique à la tumeur pour les patients atteints d’un cancer de l’intestin porteurs d’une mutation APC. J’espère qu’avec le temps, cela pourra résoudre le problème de toxicité dans le développement des inhibiteurs de WNT.

Nous avons également réussi à obtenir des preuves du rôle spécifique à la tumeur de l’inhibiteur de l’USP7 en utilisant un autre aspect passionnant de la recherche actuelle sur le CRC : les organoïdes.

Organoïdes du mini-intestin

La technologie organoïde s’est avérée être une avancée majeure dans la recherche biomédicale ces dernières années. Ce sont essentiellement des cellules souches qui poussent en trois dimensions dans une boîte pour former des boules de cellules ressemblant à la structure et à la fonction de l’organe natif.

Les organoïdes, ou « mini-organes », se développent et se différencient en différents types de cellules capables de remplir différentes fonctions. Les organoïdes ont également l’avantage supplémentaire de ne pas avoir de limites réelles à la croissance et à l’expansion en laboratoire, ce qui en fait une source cellulaire idéale pour la médecine régénérative.

Mon laboratoire a été le pionnier de l’utilisation d’organoïdes mini-intestinaux pour construire des constructions fonctionnelles de l’intestin grêle dans un plat, avec l’intention de traiter les patients souffrant d’insuffisance intestinale – une condition où l’intestin ne parvient pas à absorber suffisamment d’eau, de nutriments et d’électrolytes pour maintenir la vie.

En collaboration avec le Great Ormond Street Hospital, nous avons réussi à générer des greffes d’intestin grêle dans une boîte en utilisant des cellules et des échafaudages dérivés de patients. Les greffons modifiés étaient capables de digérer le sucre complexe, d’absorber les acides aminés et de présenter un certain degré de fonction de barrière. Ces greffons intestinaux cultivés en laboratoire pourraient offrir une alternative sûre aux greffes de donneurs traditionnels à l’avenir, en surmontant la pénurie d’organes et les problèmes de rejet du greffon-hôte.

Outre leur pouvoir régénérateur, les organoïdes peuvent également être utilisés pour modéliser des maladies. Les organoïdes cancéreux peuvent être établis à partir de biopsies tumorales ou de tumeurs réséquées de patients, qui peuvent ensuite être utilisés pour le dépistage de médicaments et les tests de sécurité des médicaments.

Il a été démontré que les organoïdes tumoraux représentent fidèlement la morphologie, l’histopathologie et le paysage mutationnel des tumeurs primaires. Ils peuvent également être appliqués à la médecine personnalisée, dans laquelle les organoïdes tumoraux établis à partir de patients seront développés en laboratoire et utilisés pour le dépistage des médicaments afin d’identifier les bons répondeurs avant le traitement. Stratifier les patients de cette manière peut, bien sûr, améliorer l’efficacité du traitement du cancer et réduire les effets secondaires inutiles pour les patients qui peuvent ne pas répondre au traitement.

Bien que la technologie en soit encore au stade préclinique, les organoïdes offrent un outil de recherche passionnant pour combler le fossé entre la science fondamentale et la traduction clinique afin de faire progresser notre compréhension de la biologie du cancer et d’améliorer l’efficacité du traitement. Avec une sécurité, un contrôle qualité et une normalisation supplémentaires, je suis convaincu que la technologie organoïde pourra s’appliquer à un large éventail de maladies humaines dans un avenir proche.

Vivian Li est chef de groupe au Francis Crick Institute.