Inflammation et cancer : Sharpin à l’extrémité pointue

Professeur Henning Walczak

Le professeur Henning Walczak et son équipe ont fait une découverte importante sur l’inflammation.

Il a fallu six ans, le développement d’une nouvelle technique expérimentale et un déménagement de l’Allemagne à Londres, mais une équipe internationale de scientifiques, dont certains financés par Cancer Research UK, ont finalement découvert une pièce vitale du puzzle scientifique qui relie l’inflammation aux maladies comme le cancer et l’arthrite.

En publiant leurs résultats dans Nature cette semaine, l’équipe du professeur Henning Walczak de l’Imperial College de Londres décrit comment une protéine appelée Sharpin aide à basculer entre les « bons » signaux dans les cellules – qui sont importants pour répondre à la maladie – et les « mauvais » signaux, qui conduisent à inflammation et mort cellulaire.

Voici un court clip audio du professeur Walczak discutant de ses nouvelles recherches – et en dessous, notre analyse approfondie de ce que les chercheurs ont trouvé :

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Les deux visages de TNF

L’histoire se concentre sur le facteur de nécrose tumorale (TNF) – une protéine dont nous avons déjà parlé sur le blog. Il joue un rôle central dans le système immunitaire de notre corps, aidant à contrôler l’inflammation – la rougeur et l’enflure qui se produisent lorsque notre corps réagit aux dommages ou à l’infection.

Une certaine quantité d’inflammation est une bonne chose – elle aide à recruter des globules blancs dans la zone pour combattre toute infection envahissante, et elle démarre également le processus de guérison en augmentant le flux sanguin vers la zone.

Mais trop d’inflammation peut être gênante, car l’inflammation à long terme a été impliquée dans le développement de certains cancers. Et l’inflammation incontrôlée des tissus corporels sains est au cœur des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et plus encore.

Normalement, nos cellules immunitaires produisent du TNF en réponse à une infection. C’est une molécule « messager » qui envoie des signaux aux cellules immunitaires et à d’autres tissus, activant une rafale d’activité génétique qui aide à stimuler l’inflammation et la guérison.

Mais la molécule a un côté plus sombre de son caractère. En plus d’activer les « bons » processus qui aident à combattre l’infection, le TNF peut déclencher ce qu’on appelle la « mort cellulaire nécrotique », entraînant des réponses inflammatoires indésirables et des maladies auto-immunes. C’est ce côté sombre du TNF qui peut également être impliqué dans le cancer, en provoquant l’inflammation chronique qui augmente les chances de développer la maladie et aide les tumeurs établies à se propager.

Au fil des ans, des scientifiques du monde entier ont étudié comment le TNF envoie des signaux au système immunitaire, mais on ne sait toujours pas vraiment ce qui le fait passer d’un « bon gars » à un « méchant ». Mais les nouveaux résultats du professeur Walczak et de son équipe fournissent un indice majeur sur ce qui se passe.

Trouver le commutateur Sharpin

Nos cellules sont comme une ville animée, remplie de travailleurs occupés sous forme de protéines. Et tout comme les employés doivent travailler en équipe, les protéines s’associent pour effectuer divers travaux. Certains sont dans l’administration, aidant à activer et désactiver les gènes, tandis que d’autres sont impliqués dans la construction, la communication, l’élimination des déchets et des dizaines d’autres rôles spécifiques.

Pour déterminer les membres de « l’équipe » de protéines responsables du passage du TNF du bon au mauvais, le professeur Walczak et ses collègues ont dû développer une nouvelle technique hautement sensible, qui purifie et identifie les protéines qui sont étroitement associées et interagissent entre elles dans les cellules.

À l’aide de leur nouvelle technique, les chercheurs ont étudié le groupe de protéines qui se réunissent pour permettre au TNF d’envoyer des signaux au sein des cellules immunitaires et ont découvert qu’une protéine appelée Sharpin était membre de l’équipe de signalisation du TNF.

Sharpin est déjà connu des scientifiques – il s’est avéré qu’il joue un rôle dans l’envoi de signaux dans le cerveau. Et les souris avec une version défectueuse du gène ont des problèmes d’inflammation et de dermatite. Mais que faisait exactement Sharpin dans l’équipe TNF ?

D’autres tests ont montré que Sharpin construit de courtes chaînes d’une molécule appelée ubiquitine, une sorte de marqueur moléculaire pour marquer une grande variété de protéines. Par exemple, les marqueurs d’ubiquitine peuvent marquer les protéines à détruire ou à modifier d’une manière ou d’une autre.

Ensuite, les scientifiques ont voulu savoir si ces chaînes d’ubiquitine étaient impliquées dans la signalisation du TNF. En collaboration avec des collègues australiens, ils ont développé une version encore plus sensible de leur technique d’identification des protéines. Cela a révélé que des composants vitaux de « l’équipe » du TNF (plus correctement connus sous le nom de complexe de signalisation du TNF) avaient été marqués avec des marqueurs d’ubiquitine. Mais Sharpin était-il responsable ?

Fermer la boucle

Pour le savoir, les chercheurs ont étudié les cellules de la peau de souris dépourvues de Sharpin. Ces animaux ont une affection cutanée inflammatoire appelée dermatite proliférative chronique.

Les scientifiques ont découvert que sans Sharpin, les cellules de la peau ne répondaient pas correctement aux signaux du TNF – au lieu d’activer les « bons » gènes qui aident à combattre les infections et à guérir, elles ont activé les « mauvais » gènes qui déclenchent l’inflammation chronique décès.

Comme test final, l’équipe a examiné les cellules de la peau de souris dépourvues à la fois de Sharpin et TNF. Au lieu des problèmes d’inflammation auxquels les scientifiques s’attendaient, les cellules allaient bien. Ce résultat suggère qu’il doit s’agir du TNF causant les « mauvais » problèmes d’inflammation chez les souris sans Sharpin. Et lorsque les scientifiques ont traité ces cellules de la peau avec du TNF en laboratoire, ils ont vu les caractéristiques classiques d’une inflammation incontrôlée.

Reconstituer l’image

Ensemble, ces résultats montrent que Sharpin joue un rôle crucial dans le contrôle du TNF, en l’orientant vers une inflammation saine et en l’éloignant du « côté obscur » en le marquant avec de l’ubiquitine. En l’absence d’influence de contrôle de Sharpin, le TNF – et donc l’inflammation – se déchaîne.

Non seulement cette découverte est intéressante d’un point de vue purement scientifique (c’est une découverte assez importante dans le domaine de la signalisation immunitaire) mais elle éclaire un certain nombre de maladies. L’inflammation est un facteur clé dans les maladies auto-immunes, telles que l’arthrite, la maladie de Crohn, le lupus et le psoriasis.

Et, comme nous l’avons mentionné, l’inflammation est également impliquée dans le développement et la propagation du cancer. Si nous pouvons mieux comprendre les molécules qui provoquent l’inflammation, telles que le TNF et le Sharpin, cela pourrait fournir des pistes vitales pour de nouvelles façons de traiter ou même de prévenir le cancer, ainsi que d’autres maladies.

À l’heure actuelle, cette recherche est encore à un stade précoce dans le laboratoire. Bien qu’il soit trop tôt pour commencer à réfléchir à la façon dont cette découverte pourrait être utilisée pour traiter les patients dès maintenant, il s’agit d’un autre pas en avant important pour la biologie des tumeurs.

Mais maîtriser les processus moléculaires fondamentaux qui sous-tendent le cancer, tels que l’inflammation, est la base sur laquelle nous construisons les futurs traitements de la maladie.

Kat

Référence:
Gerlach, B. et al (2011). L’ubiquitination linéaire prévient l’inflammation et régule la signalisation immunitaire Nature, 471 (7340), 591-596 DOI : 10.1038/nature09816