Grand Challenge 3 : prévenir le cancer en étudiant les « cicatrices » dans son ADN

En octobre 2015, nous avons lancé le Cancer Research UK Grand Challenge – un programme de 100 millions de livres sterling pour relever sept des plus grands défis dans la compréhension et le traitement du cancer.

Et dans une série continue de messages, nous explorons chacune des sept questions du Grand Challenge posées par un panel d’experts mondiaux du cancer. Le troisième de nos sujets Grand Challenge demande : pouvons-nous prévenir le cancer en étudiant les « cicatrices » dans son ADN ?

Si vous avez lu les nouvelles récemment, vous êtes peut-être tombé sur un débat en cours sur la question de savoir si le cancer est causé par la « malchance » ou par les choix que nous faisons au cours de notre vie.

La réalité, bien sûr, c’est que c’est les deux. Mais la réponse à la simple question « Qu’est-ce qui cause le cancer ? dépend de qui vous demandez.

Les chercheurs d’une branche de la science appelée épidémiologie, qui étudient les tendances des maladies dans des populations entières, souligneraient des choses comme le tabagisme ou l’obésité – parce que leurs études ont montré que certains cancers sont plus fréquents chez les personnes qui fument ou qui sont obèses.

Et nous savons maintenant que jusqu’à quatre cancers sur dix sont liés à ce que les épidémiologistes appellent collectivement des « expositions » – soit des choses bien connues comme les cancérigènes chimiques dans la fumée de tabac, soit des processus plus complexes comme « une mauvaise alimentation », qui est beaucoup moins bien compris.

Mais si vous demandez aux biologistes de laboratoire, qui étudient les mystères intérieurs des cellules, ils parleront probablement de choses comme l’ADN, les gènes et les mutations. De ce point de vue, le cancer est causé lorsque la programmation génétique de nos cellules est corrompue.

Il est clair que les deux réponses sont vraies. Et grâce à des décennies de recherche, nous en savons assez sur la façon dont la machinerie à l’intérieur de nos cellules peut devenir catastrophique, et que les choses dans notre environnement – les soi-disant cancérigènes – peuvent rendre cela plus probable.

Mais il manque des pièces cruciales à ce puzzle.

D’une part, nous ne savons tout simplement pas exactement comment certaines de ces choses causent le cancer – en particulier des facteurs de « mode de vie » comme l’obésité ou la consommation excessive d’alcool (bien que nous ayons des théories décentes pour certains d’entre eux).

D’autre part, de vastes études portant sur d’innombrables milliers d’ADN tumoraux de patients ont commencé à trouver des dizaines de modèles – les cicatrices laissées sur nos génomes au fur et à mesure que le cancer se développe. Et à quelques exceptions notables près, la plupart d’entre eux sont d’origine inconnue.

Ainsi, le troisième de nos Grands Défis est d’essayer de faire des progrès significatifs dans la découverte de nouveaux liens vitaux entre les processus de nos cellules et la façon dont notre environnement les affecte – à la fois pour mieux comprendre comment les cancers surviennent et, surtout, pour les prévenir dans un premier temps. lieu.

« Épidémiologie inversée »

Comme le professeur Ed Harlow de la Harvard Medical School – membre de notre comité consultatif sur le Grand Challenge – nous le dit : « L’épidémiologie commence généralement par rechercher des modèles dans la distribution des tumeurs – où elles se produisent dans la population – et utilise ensuite ces modèles pour faire un travail de détective. pour comprendre ce qui pourrait en être la cause.

Cette approche conventionnelle a abouti à des découvertes «spectaculaires», dit-il, identifiant bon nombre des causes importantes du cancer, telles que le tabagisme ou les rayons UV.

« Mais au cours des dernières décennies – et en particulier des deux dernières années – nous avons vu l’apparition d’un autre type d’approche, qui se concentre d’abord sur les caractéristiques des tumeurs elles-mêmes, et les utilise comme un indice pour rechercher quelle en est la cause. pourrait être. »

« Ainsi, l’idée que vous pourriez être en mesure de trouver de nouveaux agents cancérigènes par cette méthode a attiré l’attention du panel du Grand Challenge. Nous avons pensé, ‘oh ouais, nous devons faire ça’.

Et Harlow pense que l’approche a le potentiel de transformer la façon dont le développement du cancer est compris.

Nous avons pensé, ‘oh ouais, nous devons faire ça’.

– Professeur Ed Harlow

Pour montrer à quel point il peut être puissant, il rappelle l’histoire de l’acide aristolochique, un puissant produit chimique cancérigène présent dans certaines plantes – y compris celles utilisées dans certaines médecines traditionnelles chinoises.

En 2012, des chercheurs étudiant une forme rare de cancer de la vessie ont découvert un schéma suspect de mutations dans les tumeurs de ceux qui avaient pris ces médicaments – en fait une empreinte digitale des dommages que le produit chimique avait causés à l’intérieur des cellules du patient.

Mais les chercheurs ont par la suite trouvé exactement la même empreinte digitale dans l’ADN de certains patients. foie les cancers aussi – une forme de la maladie qui n’était pas auparavant liée à l’exposition à l’acide aristolochique, et qui donne une urgence renouvelée aux efforts visant à faire respecter l’interdiction des médicaments qui en contiennent.

L’identification de ces schémas peut donc conduire à des moyens clairs de prévenir le cancer. Peut-on en trouver plus ?

Travail en cours

L’un des laboratoires qui fait de grandes percées est le Sanger Institute du Wellcome Trust à Cambridge, au Royaume-Uni. Alors que des chercheurs du monde entier ont commencé à publier des tonnes de données sur l’ADN du cancer, une équipe du Sanger dirigée par le Dr Serena Nik-Zainal les a passées au peigne fin à la recherche de schémas sous-jacents.

Ils ont commencé en 2012 en examinant le cancer du sein, « un type de cancer connu pour ne pas avoir d’associations environnementales claires », dit-elle. « Nous voulions voir si nous pouvions donner un sens à la vaste montagne d’informations sur les mutations que nous obtiendrions d’un grand nombre d’échantillons. »

« Nous avons été encouragés par la découverte de 5 signatures dans ce seul type de cancer. »

Cela a conduit à d’autres études, dans plus de types de cancer. « Nous avons maintenant identifié 30 signatures dans environ 40 types de cancer différents. Certains sont associés à des expositions environnementales comme les rayons UV ou l’acide aristolochique. D’autres sont associés à des problèmes à l’intérieur des cellules, comme des voies de réparation de l’ADN défectueuses ou l’action de certaines enzymes.

Mais la grande majorité, dit-elle, sont d’origine totalement inconnue.

Le professeur Laurence Pearl, du Genome Damage and Stability Center de l’Université du Sussex, et l’un des principaux experts de Cancer Research UK dans la compréhension de la façon dont les cellules réparent l’ADN endommagé, a suivi attentivement les progrès de l’équipe Sanger.

« Vous regardez certains des modèles que l’équipe de Serena a découverts et pensez, oh, c’est clairement causé par des défauts dans l’un ou l’autre des processus que nous connaissons depuis un certain temps », dit-il.

« Mais pour d’autres, nous nous sommes tous creusé la tête en essayant de penser à quel échec – ou séquence d’échecs – pourrait les causer. Comprendre ce qui se passe nous a échappé jusqu’à présent.

Une large coalition

En plus de la stratégie évidente consistant à « faire correspondre le modèle au cancérogène », le panel du Grand Challenge espère voir ces types d’efforts considérablement intensifiés et élargis – Harlow dit qu’il tient à regarder au-delà des erreurs dans la séquence de «lettres» dans l’ADN du cancer, pour des schémas encore plus larges dans la façon dont des chromosomes entiers ou même des types de cellules sont organisés.

« Il y a un appel général dans ce défi pour dire » recherchez de nouveaux modèles « , des modèles qui sont hérités d’une cellule tumorale à l’autre », explique Harlow. « S’ils sont uniques ou différents – ou même simplement trouvés beaucoup plus fréquemment dans certains types de tumeurs – cela doit signifier qu’il y a une raison. Revenons en arrière et voyons ce que c’est.

Ainsi, alors que rechercher simplement l’action des produits chimiques cancérigènes est une « première étape claire et relativement facilement compréhensible », Harlow pense que cela pourrait également conduire à des choses que nous ne comprenons pas du tout pour le moment.

Et cela, dit-il, nécessitera l’expertise de toute une gamme de traditions scientifiques différentes.

« En commençant par le début, si vous identifiez un cancérogène [by analysing DNA patterns] vous voudriez connaître les étapes entre l’exposition et les changements réels dans l’ADN.

« Il faudrait donc que des biochimistes, des biologistes cellulaires et des biologistes des systèmes fassent partie de ce processus de découverte, pour essayer d’apprendre ce qu’est cette voie. Ensuite, si vous songez à des mécanismes de prévention, vous pourriez également faire appel à d’autres types d’expertise scientifique.

Et l’épidémiologie « traditionnelle » a également un rôle vital à jouer : « Avoir des gens qui réfléchissent à l’incidence réelle de la maladie pourrait être un groupe intéressant à ajouter au mélange également, pour indiquer les endroits où il serait plus intéressant de regarder », a-t-il ajouté. dit.

Pearl et Nik-Zainal sont d’accord. « Vous avez besoin d’une équipe capable de suivre comment ces changements apparaissent dans les tumeurs au fil du temps », explique Pearl. « Il faut un très large éventail de compétences – pas seulement des généticiens, bien que vous en ayez aussi besoin. Ce sera un défi fascinant. C’est très, très difficile, mais certainement pas impossible.

Cette combinaison d’experts interdisciplinaires « permettrait des études systématiques à grande échelle qui pourraient accélérer la compréhension des signatures », explique Nik-Zainal.

Mais il y a aussi un angle géographique à cela. Différentes régions du monde sont touchées par différents types de cancer – et cela est probablement dû à des différences de mode de vie, d’environnement et de génétique. Harlow tient donc à souligner que le Challenge a également besoin d’une contribution internationale.

« Plus vous construisez votre base de données de séquences d’ADN du cancer, plus vous avez de chances de trouver des modèles d’intérêt. Donc, plus de groupes et plus d’informations vous donnent un point de départ beaucoup plus large, mais cela change également les types d’exposition et les types d’événements cancérigènes qui pourraient être détectés », dit-il.

Le point de vue des patients

Je n’ai pas de formation scientifique, mais je sais d’après mon expérience de vie que la meilleure façon de gérer les situations difficiles est de s’assurer, du mieux que l’on peut, qu’elles ne surviennent pas en premier lieu. C’est une vue simpliste, mais ce serait fantastique si nous pouvions faire cela avec le cancer. Pour moi, l’attrait du Grand Challenge est qu’il ne s’agit certainement pas de «business as usual». Lors de la session à laquelle j’ai assisté à Édimbourg, j’ai remarqué que même certains chercheurs très expérimentés et bien publiés trouvaient difficile de voir grand et de se rappeler qu’il ne s’agissait pas d’un exercice de financement de routine. Dans mon livre, la prévention du cancer est le plus grand défi de tous et celui qui a le plus grand potentiel en termes de résultats positifs, non seulement pour les patients, mais pour la société dans son ensemble. C’est une perspective passionnante, ce qui signifie que, si les défis sont relevés, le bénéfice pour le patient devrait être à très grande échelle.

– Peter, membre du panel de patients Grand Challenge

Mieux vaut prévenir

Le but ultime du défi, dit Harlow, est d’essayer de trouver des moyens d’empêcher les gens de développer un cancer – que ce soit en identifiant des cancérogènes rares et puissants ou en comprenant mieux et plus en profondeur comment nos vies affectent nos génomes.

« Il y a des « éléments connus » que nous pourrions tirer de cela qui sont très précieux, mais les chances de découvrir quelque chose d’encore plus puissant, mais inconnu, me semblent en faire une opportunité très excitante.

« Il y a toutes sortes de choses sur la façon dont nous vivons nos vies que nous ne comprenons pas encore dans les moindres détails moléculaires. Et je peux imaginer qu’il pourrait y avoir quelque chose là-bas que nous pourrions trouver qui serait révélateur et complètement étonnant pour nous tous.

« Et je ne sais pas si cela se produira – mais cela devrait certainement être quelque chose que nous devrions viser. »

– Henri