Garder le génome – p53 et Cep63

p53 protège notre génome de dommage

p53 protège notre génome des dommages

Le cancer est une maladie bien trop courante, touchant une personne sur trois à un moment donné de sa vie. Mais – sur le plan biologique – le cancer est en réalité extrêmement rare.

Sur les milliards de cellules qui composent notre corps, des millions se divisent chaque jour et pratiquement chaque division se déroule comme prévu. Et lorsque de rares erreurs surviennent, elles ont tendance à être étouffées dans l’œuf assez rapidement.

En effet, nos cellules ont développé une batterie de mécanismes de défense qui détectent les cellules défectueuses et sujettes au cancer qui pourraient survenir.

Au premier rang de ce réseau défensif se trouve une famille de protéines appelées protéines « suppresseurs de tumeurs ». Et cette semaine, les scientifiques de Cancer Research UK ont publié deux articles (communiqués de presse ici et ici) qui approfondissent notre compréhension de ces défenseurs intracellulaires.

La protéine p53
P53 est une protéine suppresseur de tumeur présente dans les cellules de tous les organismes supérieurs. C’est une protéine complexe qui peut protéger notre ADN de différentes manières.

L’une de ses fonctions principales est de détecter les dommages à l’ADN.

Si les dommages sont relativement légers, cela peut déclencher une chaîne d’événements qui répare les dommages, tout en empêchant la cellule de se diviser davantage.

Mais si l’ADN est trop endommagé, alors p53 orchestre à la place la mort suicidaire de la cellule en déclenchant une autre chaîne de réactions appelée apoptose. La manière exacte dont p53 « décide » de la ligne de conduite à suivre a fait l’objet d’intenses recherches.

Vous pouvez voir p53 en action si jamais vous êtes assez stupide pour attraper un coup de soleil – la peau morte qui pèle si attrayante est le résultat des rayons UV endommageant l’ADN dans les cellules de votre peau. Mais les protéines p53 des cellules détectent ces dommages et déclenchent l’apoptose à l’intérieur des cellules de votre peau. Bien qu’il puisse être inesthétique et douloureux, le p53 vous rend service en vous protégeant du cancer de la peau.

P53 et cancer
Mais cette protection n’est pas infaillible – à la fin des années 80, des scientifiques ont découvert que de nombreux cancers humains avaient une version endommagée de p53, ce qui signifie que la perte de son pouvoir protecteur est une étape importante – et peut-être fondamentale – vers le développement de la maladie.

Par conséquent, mieux comprendre le fonctionnement exact de p53 est une préoccupation urgente pour de nombreux chercheurs sur le cancer.

Le professeur Sir David Lane, scientifique en chef de Cancer Research UK, est probablement la principale autorité mondiale sur p53 et a joué un rôle fondamental dans sa découverte en 1982.

Lane, avec des collègues de Dundee et de Singapour, a maintenant fait une autre découverte importante, publiée dans la revue Genes & Development, montrant comment p53 est contrôlé en réponse à des dommages à l’ADN.

P53 – pas un mais plusieurs
Le professeur Lane et son équipe avaient précédemment découvert qu’il existe en fait plusieurs «versions» ou isoformes différentes de p53 dans chacune de nos cellules, et que différentes cellules, à différents stades de développement, ont des quantités différentes de chaque isoforme.

Cela posait une question : qu’est-ce que chacune de ces isoformes faisait exactement ? Les dernières recherches du professeur Lane ont commencé à répondre à cette énigme.

Delta113 p53
« Delta113 p53 » est une isoforme de p53 qui a été précédemment trouvée à des niveaux élevés dans certains cancers du sein humains. C’est un peu un paradoxe – normalement les cellules cancéreuses manquent de p53. Comment cette isoforme pourrait-elle être impliquée dans le cancer ?

Pour en savoir plus, les chercheurs ont étudié la protéine du poisson zèbre, dont le p53 est très similaire à la version humaine. Pour faciliter leurs études, ils ont utilisé une astuce génétique pour concevoir le poisson afin que ses protéines p53 deviennent vertes lorsqu’elles sont activées.

Premièrement, ils ont montré que les poissons zèbres conçus pour manquer de p53 «normal» – mais pas de delta113 p53 – étaient incapables d’activer delta113 p53 lorsque leur ADN était endommagé. Cela a montré que les deux isoformes affectaient d’une manière ou d’une autre le comportement de l’autre.

Ils ont ensuite découvert que les poissons dépourvus de l’isoforme delta113 mouraient lorsqu’ils étaient exposés à des niveaux de rayonnement relativement faibles, qui ne seraient normalement pas suffisants pour tuer des poissons normaux.

Ils ont ensuite montré précisément comment, au niveau moléculaire, l’isoforme delta113 empêchait la p53 normale de provoquer le suicide des cellules. Il semble que l’isoforme active une protéine appelée bcl2L, qui empêche la mort cellulaire.

Qu’est-ce que ça veut dire?
Au vu de leurs résultats, le professeur Lane et son équipe pensent que l’isoforme delta113 p53 aide les cellules saines à maintenir le juste équilibre entre la vie et la mort.

Ils proposent que, si l’ADN de la cellule subit des dommages relativement mineurs, p53 est activé et ses niveaux dans la cellule commencent à augmenter. Mais p53 active également sa propre isoforme – delta113 p53 – empêchant la cellule de mourir immédiatement à la suite de dommages relativement insignifiants.

D’un autre côté, les scientifiques suggèrent que si les dommages à l’ADN sont trop graves, les niveaux de p53 montent en flèche, surpassant l’effet restrictif de l’isoforme delta113 et déclenchant le suicide cellulaire.

Ce mécanisme de contrôle multicouche donne aux cellules normales un contrôle exquis sur la façon dont elles détectent et réagissent aux dommages de l’ADN.

Mais dans les cellules cancéreuses, où ces contrôles sont détraqués, des niveaux élevés de delta113 p53 permettent à une cellule défectueuse de tromper la mort et de se multiplier de manière incontrôlable. Cela explique les niveaux paradoxalement élevés de cette isoforme p53 particulière dans les tumeurs.

Et un autre suppresseur de tumeur – Cep63
Non seulement le professeur Lane et son équipe ont publié leurs découvertes sur p53, mais dans la même semaine, le Dr Vincenzo Costanzo de Cancer Research UK a découvert un tout nouveau suppresseur de tumeur, appelé Cep63.

Écrivant dans la revue Nature Cell Biology, Costanzo et son équipe ont étudié comment les cellules de grenouilles se divisent – ​​et comment leur ADN est répliqué – pour traquer leur nouvelle protéine. Ils ont découvert qu’une protéine, Cep63, patrouille dans les centrosomes de la cellule [wiki] – les machines moléculaires qui contrôlent la distribution de l’ADN lorsqu’une cellule se divise.

Cep63 semble être capable d’empêcher les cellules de se diviser si quelque chose ne va pas. Et la protéine semble être impliquée dans le cancer – d’autres scientifiques ont récemment découvert que Cep63 est défectueux dans les cancers invasifs de la vessie.

Ainsi, comme p53, Cep63 semble être un autre des gardiens de nos cellules – gardant un œil sur notre ADN et empêchant les cellules de se diviser si les choses tournent mal.

Où ensuite ?
Au fil des ans, Cancer Research UK a beaucoup investi dans ce type de science, et les découvertes faites au cours des décennies précédentes portent désormais leurs fruits dans les traitements contre le cancer disponibles aujourd’hui.

Et ce n’est qu’en améliorant notre compréhension des mécanismes de base qui contrôlent à la fois les cellules saines et cancéreuses que nous trouverons des moyens nouveaux et plus efficaces de vaincre le cancer à l’avenir.

Kat

Écoutez le professeur Sir Lane parler de sa découverte du p53 (fichier mp3, 1 Mo, 2 min)


Les références:

Janice M. Nigro et al (1989). Des mutations du gène p53 se produisent dans divers types de tumeurs humaines Nature, 342 (6250), 705-708 DOI : 10.1038/342705a0

J. Chen et al (2009). L’isoforme p53 113p53 est un gène cible de p53 qui antagonise l’activité apoptotique de p53 via l’activation de BclxL chez le poisson zèbre Gènes et développement, 23 (3), 278-290 DOI : 10.1101/gad.1761609

J.-C. Bourdon et al (2005). Les isoformes de p53 peuvent réguler l’activité transcriptionnelle de p53 Gènes et développement, 19 (18), 2122-2137 DOI : 10.1101/gad.1339905

Éloïse Smith et al (2009). Un point de contrôle dépendant de l’ATM et de l’ATR désactive l’assemblage de la broche en ciblant le CEP63 Nature Biologie Cellulaire DOI : 10.1038/ncb1835

Marcilei E. Buim, et al (2005). Les transcriptions des gènes SFRP1, CEP63 et EIF4G2 sont fréquemment régulées à la baisse dans les carcinomes à cellules transitionnelles de la vessie Oncologie, 69 (6), 445-454 DOI : 10.1159/000090984