Frapper le talon d’Achille du cancer

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Une nouvelle recherche cible le talon d’Achille du cancer

Comme le héros grec mythique Achille, dont le talon était son seul point vulnérable, nous savons maintenant que les cellules cancéreuses ont certaines faiblesses que nous pouvons exploiter. La difficulté est de les trouver.

Aujourd’hui, de nouvelles recherches du professeur Alan Ashworth et de son équipe à l’Institut de recherche sur le cancer, qui ont déjà été impliqués dans l’exploitation d’un talon d’Achille, en révèlent un autre à cibler.

Recherche de vulnérabilités

Au cours de leurs occupations quotidiennes, nos cellules effectuent diverses tâches, telles que réparer leur ADN ou se préparer à se diviser. Ces travaux sont effectués par des ensembles distincts de « machines » moléculaires qui agissent ensemble pour effectuer le travail.

Au cours de milliers d’années d’évolution, nos cellules semblent avoir développé plusieurs ensembles de machines différentes pour accomplir chaque tâche.

Cette duplication peut sembler inutile, mais en fait elle agit comme un filet de sécurité – si une voie est endommagée, une autre peut compenser. Cela nous aide à rester en bonne santé.

Mais les cellules cancéreuses sont un gâchis, génétiquement parlant. Certains gènes sont défectueux ou manquants, tandis que d’autres sont hyperactifs. En conséquence, ils n’ont souvent qu’une seule voie intacte pour de nombreuses fonctions essentielles – les autres ayant été endommagées au cours du développement du cancer. Et cela les rend vulnérables aux attaques.

Les chercheurs ont essayé de déterminer exactement de quelles voies dépendent les cellules cancéreuses, car les bloquer pourrait conduire à des traitements puissants.

Retirer le filet de sécurité

Dans leur nouvel article, publié dans la revue Cancer Cell, le professeur Ashworth et son équipe ont étudié des cellules cancéreuses dépourvues de l’un des deux gènes – MLH1 ou MSH2 – qui font partie de la machinerie de réparation de l’ADN d’une cellule.

Ces gènes sont connus pour être défectueux dans un certain nombre de différents types de cancer, y compris le cancer de l’intestin.

Les cellules dépourvues de l’un ou l’autre de ces gènes ont tendance à accumuler des dommages à l’ADN, ce qui entraîne d’autres erreurs cancéreuses au fur et à mesure qu’elles se multiplient. Mais les autres machines de la cellule peuvent encore compenser le manque de MLH1 ou de MSH2, et le cancer continue de croître et de se propager.

D’autres composants clés de la machinerie de réparation de l’ADN sont des protéines appelées ADN polymérases, qui semblent capables de réparer l’ADN en l’absence de MLH1. Le professeur Ashworth a donc pensé que le ciblage de ces ADN polymérases pourrait supprimer ce filet de sécurité et tuer les cellules cancéreuses.

Lors d’expériences en laboratoire, les chercheurs ont prélevé des échantillons de cellules cancéreuses de l’intestin humain qui contenaient ou manquaient de MLH1, et de cellules cancéreuses de l’utérus humain qui contenaient ou manquaient de MSH2. Ils ont ensuite utilisé une technique appelée interférence ARN pour « éliminer » les ADN polymérases de la cellule.

Ils ont découvert que les cellules cancéreuses dépourvues de MSH2 étaient tuées en éliminant une polymérase appelée POLB, tandis que l’élimination d’une autre, appelée POLG, tuait les cellules cancéreuses de l’utérus déficientes en MLH1. Dans les deux cas, les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses souffraient d’une accumulation toxique d’ADN endommagé.

Cependant, les cellules qui avaient encore MSH2 et MLH1 étaient capables de réparer ces dommages et de survivre. C’était seulement quand les deux ensembles de gènes de réparation – les ADN polymérases et soit MSH2 ou MLH1 – ont été endommagés ou manquants, que les dommages ont atteint des niveaux mortels.

Pour faire une analogie, dans chaque cas, MSH2 et MLH1 sont comme une ceinture tenant un pantalon, tandis que l’ADN polymérase est une paire de bretelles. Si la ceinture se casse, le pantalon reste en place. Mais si les accolades sont également coupées, alors la catastrophe frappe.

Où allons-nous ensuite?

Cette découverte est très importante, car elle suggère que cibler POLB ou POLG pourrait être un moyen utile de traiter les cancers avec des défauts dans MSH2 ou MLH1, respectivement. Et nous savons déjà que cette approche fonctionne – les essais d’inhibiteurs de PARP, conçus selon les mêmes principes, sont déjà très prometteurs dans les essais cliniques.

À l’heure actuelle, la technique utilisée par les chercheurs pour bloquer POLB ou POLG n’est pas facilement transférable à la clinique. Les scientifiques doivent maintenant trouver des composés chimiques (c’est-à-dire des médicaments) qui ont le même effet. Quelques bloqueurs de polymérase ont été développés jusqu’à présent, mais ils ne sont pas très puissants et ne seraient donc pas pratiques à utiliser comme médicaments.

Il y a aussi un dernier aspect intéressant à cette recherche. Comme mentionné précédemment, les scientifiques ont découvert que la combinaison de gènes de réparation défectueux et de polymérase bloquée entraînait une accumulation toxique d’un type spécifique de dommages à l’ADN. Il est possible de mesurer les niveaux de ce type de dommages, ce qui pourrait donner une lecture rapide et précise de l’efficacité d’un traitement futur. Comme nous l’avons déjà écrit, l’amélioration de la façon dont nous surveillons les nouveaux traitements sera essentielle pour juger de leur succès.

Année après année, des chercheurs comme le professeur Ashworth et plusieurs des milliers d’autres chercheurs que nous finançons améliorent notre compréhension des erreurs génétiques qui sont au cœur du cancer et utilisent ces connaissances pour trouver des moyens plus efficaces de cibler la maladie. La découverte d’aujourd’hui est une autre étape importante sur le chemin.

Kat

Référence

Sarah A. Martin, Nuala McCabe, Michelle Mullarkey, Robert Cummins, Darren J. Burgess, Yusaku Nakabeppu, Sugako Oka, Elaine Kay, Christopher J. Lord et Alan Ashworth (2010). Les ADN polymérases comme cibles thérapeutiques potentielles pour les cancers déficients en protéines de réparation des mésappariements de l’ADN MSH2 ou MLH1 Cellule cancéreuse : 10.1016/j.ccr.2009.12.046