Évolution, sexe et TRACERx : comment la « roue de secours » du cancer l’aide à survivre

Presque tous les animaux ont des relations sexuelles. C’est-à-dire que l’ADN du sperme et des ovules est échangé pour créer une progéniture avec un mélange des gènes des deux parents.

C’est aussi la norme chez les plantes, où le pollen d’une plante en fertilise une autre. Même les bactéries ont une forme primitive de sexe, où elles étendent un appendice, appelé le pilus, pour transmettre l’ADN d’une cellule à l’autre.

En termes d’évolution, cela peut sembler contre-productif. Pourquoi quelqu’un voudrait-il ne transmettre que la moitié de son ADN à sa progéniture, au lieu de produire un clone de manière asexuée ?

Mais pour de nombreuses espèces, cet échange de matériel génétique est essentiel à la survie et a été systématiquement sélectionné pour tout au long de l’évolution.

Et compte tenu de l’alternative, il est facile de voir pourquoi.

Certains organismes ont perdu la capacité d’avoir des relations sexuelles, comme les vers ronds autofertiles, un poisson appelé molly amazonien et certaines amibes. Sans la possibilité de remanier l’ADN entre des individus non apparentés, les erreurs génétiques s’accumulent.

Ce phénomène est connu sous le nom de cliquet de Muller et a été observé chez de nombreux organismes asexués. Toute mauvaise mutation captée par l’organisme – un tour de cliquet – sera transmise à sa progéniture, sans aucun moyen de revenir à la version originale du gène.

Lorsque la progéniture se reproduit, ces mutations sont transmises à nouveau, ainsi que toutes les mutations supplémentaires acquises au cours de sa vie. À chaque génération, des mutations nuisibles s’accumulent et le cliquet se resserre, jusqu’à ce que l’espèce ne soit plus viable.

Les cellules cancéreuses sont asexuées

Les cellules cancéreuses se divisent rapidement – ramassant de nombreuses erreurs d’ADN en le faisant – et peuvent être considérées comme une armée d’amibes asexuées. Et nos scientifiques travaillant sur TRACERx, notre projet de 14 millions de livres sterling pour comprendre l’évolution du cancer du poumon, ont utilisé cette comparaison pour expliquer un phénomène mystérieux observé dans les cellules tumorales.

En regardant une cellule cancéreuse au microscope, vous ne verrez pas les 46 chromosomes soigneusement emballés trouvés dans les tissus sains. Leur ADN est dans le chaos, avec des sections de chromosomes échangés, dupliqués ou manquants tous ensemble.

Et dans certaines cellules cancéreuses, les scientifiques ont remarqué quelque chose d’encore plus inhabituel, connu sous le nom de doublement du génome entier.

« Lorsque nous examinons les tumeurs, et les cancers du poumon en particulier, nous constatons que bon nombre d’entre elles ont doublé leur génome à un moment donné de leur histoire évolutive. Presque tous les chromosomes semblent avoir été dupliqués, il y a donc beaucoup plus d’ADN que dans une cellule normale », explique le Dr Nicky McGranahan, co-responsable de l’équipe TRACERx de l’University College London.

Jusqu’à présent, la raison en était restée un mystère.

Pneu de secours du cancer

« Nous pensions qu’il pourrait en fait y avoir un avantage de survie au cancer en doublant son génome. La progression du cancer est un processus évolutif, et donc les principes de la sélection naturelle darwinienne s’appliquent.

McGranahan et l’équipe pensaient que cela pourrait être lié à Muller et son cliquet

La théorie de l’équipe était que le fait d’avoir une copie supplémentaire de leur code génétique, essentiellement une roue de secours génétique, pourrait être bénéfique pour les cellules cancéreuses. Si une copie du génome obtenait une mutation mortelle, la cellule pourrait continuer à survivre et à se diviser, grâce à sa deuxième copie.

Pour tester cela, les chercheurs ont créé un modèle informatique pour recréer les conditions de l’évolution du cancer et déterminer si, en théorie, la sélection naturelle pourrait favoriser le doublement du génome entier. Et il s’avère que oui.

« Nos simulations ont montré que, compte tenu d’un taux suffisamment élevé de mutations nocives, l’évolution favoriserait le doublement du génome », explique McGranahan.

Les résultats ont ajouté du poids à leur théorie, indiquant que dans les bonnes circonstances, une deuxième copie du génome pourrait bénéficier aux cellules cancéreuses en contrecarrant les effets négatifs des erreurs d’ADN qui s’accumulent lorsque les cellules cancéreuses se divisent.

Mais pour vraiment mettre la théorie à l’épreuve, il leur fallait plus que des modèles. Pour cela, l’équipe s’est tournée vers des échantillons de cancer du poumon provenant de personnes participant à l’étude TRACERx. Et presque immédiatement rencontré un problème.

À la recherche de trous de balle

« Ce qui est délicat dans l’étude de l’évolution du cancer, c’est que lorsque nous analysons une tumeur, nous ne regardons que les cellules cancéreuses qui sont vivantes. Cela contraste avec l’étude de la biologie évolutive, lorsque nous pouvons examiner les archives fossiles, qui fournissent une mine d’informations sur les impasses évolutives qui ne sont allées nulle part. »

Selon McGranahan, cela ressemble à un problème rencontré par les ingénieurs et les statisticiens analysant des avions revenant de la seconde guerre mondiale.

« De nombreux avions sont revenus avec de nombreux impacts de balles dans le fuselage, mais au lieu d’appliquer une protection supplémentaire à ces zones endommagées, le statisticien a estimé que les pièces qui n’étaient pas endommagées, comme le moteur, devaient être renforcées. Les avions qui ont pris un coup au moteur ne sont jamais revenus ».

L’équipe a adopté une approche similaire – en examinant combien de trous de balle génétiques, ou mutations, les cellules cancéreuses pourraient survivre.

Publier leur travail dans Génétique de la nature, les chercheurs ont trouvé des preuves de plus de trous de balle génétiques après que les cellules cancéreuses aient doublé leur génome. Cela a fourni la preuve qu’ils recherchaient que le doublement du génome entier permet aux cellules de résister à plus d’erreurs d’ADN et est favorisée par la sélection naturelle.

L’évolution des traitements

En utilisant des théories et des méthodes développées par des biologistes évolutionnistes, cette recherche a mis en lumière le développement complexe du cancer. Mais ces découvertes ne nous aident pas seulement à comprendre la maladie, elles pourraient également conduire à de nouveaux traitements.

L’opportunité est double, comme l’explique McGranahan : « Le doublement du génome entier est un moyen pour les cancers d’échapper aux effets néfastes du cliquet de Muller. Mais c’est en soi quelque chose que nous n’avons pas vraiment exploré auparavant, à savoir si des mutations dans les cellules cancéreuses pourraient être nocives pour la tumeur. Nous espérons identifier davantage de ces faiblesses qui pourraient être exploitées par de nouveaux médicaments anticancéreux ».

« Et qui plus est, le fait que les cellules cancéreuses doublent si souvent leur génome est une différence clé entre les cellules cancéreuses et les cellules saines. Un médicament qui cible spécifiquement les cellules avec des génomes doublés, tout en laissant les cellules saines indemnes, pourrait conduire à un nouveau traitement pour de nombreux types de cancer ».

Le cancer a trouvé un moyen de défier l’évolution et de surmonter les problèmes qui affligent les amibes asexuées à mesure que les erreurs génétiques s’accumulent. Mais avec l’aide de l’équipe TRACERx, espérons que cela pourrait devenir sa perte.

Thomas Bullen est responsable des médias scientifiques à Cancer Research UK