Élargir le filet pour les inhibiteurs de PARP

Molécule PARP

Le blocage de PARP en combinaison avec d’autres molécules pourrait être un moyen puissant de traiter le cancer.

Nous avons déjà longuement écrit sur les inhibiteurs de PARP – des médicaments conçus pour cibler le « talon d’Achille » génétique dans les cancers causés par des défauts dans les gènes BRCA1 ou BRCA2. Nos scientifiques et médecins travaillent sur ces médicaments depuis plus de 10 ans et étudient les processus fondamentaux qui ont sous-tendu leur développement pendant des décennies auparavant.

Les inhibiteurs de PARP sont déjà prometteurs dans les essais cliniques chez les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire ou du sein causé par l’un de ces gènes défectueux. Mais les chercheurs pensent qu’ils pourraient avoir des applications beaucoup plus larges au-delà de la proportion relativement faible de cancers dus à des défauts BRCA.

En mai, nous avons décrit comment des chercheurs aux Pays-Bas et au Royaume-Uni ont découvert que le réchauffement des cellules cancéreuses pourrait les rendre plus sensibles aux effets des inhibiteurs de PARP, quelle que soit leur constitution génétique.

La semaine dernière, des scientifiques de Cancer Research UK du Northern Institute for Cancer Research à Newcastle ont trouvé un autre moyen d’augmenter les possibilités des inhibiteurs de PARP, ouvrant la voie au développement de médicaments qui pourraient être utilisés pour traiter un large éventail de cancers différents.

ATR de ciblage

Les inhibiteurs de PARP agissent en empêchant les cellules cancéreuses de réparer certains types de dommages à leur ADN. La plupart des cellules saines ont d’autres moyens de réparer les dommages à l’ADN afin qu’elles ne soient pas affectées par les médicaments, mais les cellules cancéreuses avec un BRCA1 ou BRCA2 défectueux ne peuvent pas effectuer ces réparations. L’effet combiné de l’élimination des deux mécanismes de réparation de l’ADN est si grave que les cellules cancéreuses meurent.

Pour utiliser une analogie, les cellules avec un gène BRCA défectueux sont comme une table dont l’un de ses pieds a été arraché. Il peut encore à peu près fonctionner, même si c’est un peu bancal. Le fait de frapper l’autre jambe (à l’aide d’inhibiteurs de PARP) rend la table complètement instable et elle tombe.

Dirigée par le professeur Nicola Curtin, l’équipe de Newcastle a été pionnière dans le développement et les tests d’inhibiteurs de PARP. Mais ils souhaitent étendre l’utilisation potentielle des médicaments au-delà de leur utilisation expérimentale actuelle dans les cancers du sein, de l’ovaire et de la prostate causés par des défauts BRCA.

Pour ce faire, les scientifiques ont recherché d’autres mécanismes de réparation de l’ADN à bloquer qui pourraient s’avérer fatals pour les cellules cancéreuses en association avec des inhibiteurs de PARP. Cette approche est connue sous le nom de « létalité synthétique », et elle fournit plusieurs pistes intéressantes pour d’éventuels futurs traitements contre le cancer.

L’ATR, une protéine de réparation de l’ADN connue pour être impliquée dans le cancer depuis plus d’une décennie, est l’un de ces partenaires potentiellement « mortels » pour les inhibiteurs de PARP. Malheureusement, l’ATR s’est avéré être une cible réticente et les tentatives de développement de médicaments pour le bloquer ont eu peu de succès.

Mais ensuite, l’équipe de Newcastle a fait une percée fortuite.

Un coup de chance scientifique

Il y a plus de dix ans, l’équipe de Cancer Research UK et leurs collègues de l’Université de Newcastle ont développé un produit chimique appelé NU2058, conçu à l’origine pour cibler une molécule appelée CDK2, l’un des composants clés du «moteur» moléculaire qui entraîne la division cellulaire.

Cependant, les chercheurs ont découvert que le composé ne fonctionnait pas comme ils le pensaient et ne semblait pas cibler uniquement CDK2. Les résultats suggéraient que NU2058 agissait également sur autre chose – mais quoi ?

Les scientifiques ont remarqué que le NU2058 et un produit chimique apparenté, le NU6027, rendaient les cellules cancéreuses beaucoup plus sensibles aux effets du médicament chimiothérapeutique cisplatine. Cela ressemblait étrangement aux effets du cisplatine sur les cellules dépourvues d’ATR. Se pourrait-il que les produits chimiques soient en fait les médicaments bloquant l’ATR insaisissables qu’ils recherchaient ?

Tester la théorie

Pour le savoir, les chercheurs ont effectué une série de tests avec NU6027 en utilisant des cellules cultivées en laboratoire, notamment des cellules cancéreuses du sein et de l’ovaire ainsi que des fibroblastes (un type de cellule présent dans le tissu conjonctif).

Ils ont découvert que le NU6027 était un inhibiteur efficace de l’ATR dans les cellules cancéreuses, bloquant son activité à des doses relativement faibles. Et l’utilisation du produit chimique avec des médicaments de chimiothérapie endommageant l’ADN tels que le cisplatine était une combinaison puissante, rendant les cellules cancéreuses beaucoup plus sensibles aux effets du traitement. Mais le produit chimique n’a eu aucun effet en combinaison avec le paclitaxel – un médicament qui agit d’une manière différente, en empêchant les cellules cancéreuses de construire « l’échafaudage » dont elles ont besoin pour se diviser.

Les résultats suggèrent que le NU6027 empêchait l’ATR de réparer les dommages à l’ADN dans les cellules cancéreuses – pour utiliser notre analogie avec la table bancale, il assommait l’une des « jambes ». Pour voir s’ils pouvaient assommer l’autre, les chercheurs ont testé les effets combinés du NU6027 et d’un inhibiteur expérimental de PARP.

Les résultats ont été impressionnants – la combinaison du blocage de l’ATR et de la PARP a considérablement réduit la survie des cellules cancéreuses du sein par rapport au traitement avec l’inhibiteur de PARP seul.

Une tendance croissante

Le nouvel article de l’équipe de Newcastle n’est qu’une publication parmi un nombre croissant de publications montrant que l’utilisation des inhibiteurs de PARP pourrait être étendue au-delà des tumeurs déficientes en BRCA – ou, en utilisant à nouveau notre analogie, il existe plusieurs façons d’assommer les « pieds de table ‘.

Ces résultats font suite à un autre article de l’équipe de Newcastle et de leurs collègues de Harvard, publié dans la revue Nature Medicine fin juin. Comme nous le décrivons dans notre communiqué de presse, les chercheurs ont utilisé une technique expérimentale pour désactiver une molécule appelée CDK1 – une autre partie du « moteur » de la division cellulaire – en combinaison avec des inhibiteurs de PARP. Pris ensemble, les deux ont efficacement tué les cellules cancéreuses se développant en laboratoire et réduit les tumeurs pulmonaires chez la souris.

Et il existe d’autres exemples de la façon dont nos scientifiques trouvent des moyens plus intelligents d’utiliser les inhibiteurs de PARP.

Dans des travaux précoces mais potentiellement importants, nos chercheurs ont développé un test qui pourrait être utilisé pour élargir l’utilisation des inhibiteurs de PARP aux femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire dont les cellules tumorales ont un processus de réparation de l’ADN défectueux connu sous le nom de recombinaison homologue, pas seulement celles présentant des défauts BRCA. Cela pourrait également aider les médecins à identifier les femmes qui pourraient ne pas bénéficier des inhibiteurs de PARP.

En utilisant une approche différente, une équipe basée à notre Gray Institute for Radiation Oncology and Biology à Oxford a examiné comment les niveaux d’oxygène dans et autour des tumeurs peuvent affecter la réponse à l’inhibition de PARP. Certaines parties des tumeurs peuvent avoir des niveaux d’oxygène inhabituellement bas – une condition connue sous le nom d’hypoxie – parce qu’elles n’ont pas un bon apport sanguin.

En travaillant en étroite collaboration avec des collègues au Canada, nos chercheurs ont découvert que, encore une fois en raison de défauts dans la réparation de l’ADN, les cellules cancéreuses qui se développent dans un faible taux d’oxygène sont plus susceptibles de répondre aux inhibiteurs de PARP. Ils prédisent que les futurs essais cliniques pourraient tester les niveaux d’oxygène dans les tumeurs pour identifier les patients qui bénéficieraient le plus probablement de ces médicaments.

Qu’est-ce que cela signifie pour le traitement du cancer?

Deux conclusions intéressantes peuvent être tirées des recherches de l’équipe de Newcastle, publiées dans le British Journal of Cancer la semaine dernière.

Premièrement, les résultats montrent que le blocage de l’ATR augmente la sensibilité des cellules cancéreuses aux médicaments endommageant l’ADN tels que le cisplatine. Il est également susceptible d’augmenter l’efficacité de la radiothérapie, un traitement qui endommage également l’ADN. Ainsi, les médicaments qui bloquent l’ATR pourraient contribuer à améliorer l’efficacité du traitement du cancer.

Deuxièmement, les résultats nous indiquent que l’utilisation d’une combinaison de médicaments bloquant l’ATR et d’inhibiteurs de PARP pourrait être un moyen puissant de traiter de nombreux types de cancer. Bien que les chercheurs n’aient testé que des cellules cancéreuses du sein et de l’ovaire, ainsi que des fibroblastes, l’ATR est impliquée dans différents types de cancer, notamment le cancer de l’intestin, de l’estomac et de l’utérus.

Avant que nous ne soyons trop excités, il est important de se rappeler que le NU6027 n’est pas encore un médicament anticancéreux à part entière. C’est un produit chimique expérimental qui n’a été testé que sur des cellules poussant en laboratoire, et d’autres tests sont nécessaires pour voir s’il convient à un traitement potentiel contre le cancer.

Même si NU6027 n’arrive jamais à la clinique, c’est un outil puissant pour aider les chercheurs à étudier comment le blocage de différentes parties de la machinerie de réparation des dommages à l’ADN dans les cellules cancéreuses pourrait être utilisé pour traiter la maladie. Et cela lance également le défi aux scientifiques du monde entier, prouvant que le développement de médicaments bloquant l’ATR est non seulement possible, mais qu’ils pourraient également être une future arme importante dans notre lutte contre le cancer.

Kat

Référence:
Peasland A et al (2011). Identification et évaluation d’un nouvel inhibiteur puissant de l’ATR, le NU6027, dans les lignées cellulaires du cancer du sein et de l’ovaire. Journal britannique du cancer PMID : 21730979