Développer des méthodes plus précises pour étudier les tumeurs cérébrales

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Les scientifiques développent des moyens d’imiter plus précisément l’architecture des tumeurs cérébrales en faisant croître des boules de cellules 3D en laboratoire

Dans une série en 6 parties, nous explorons les principaux défis qui freinent les progrès dans le domaine de la recherche sur les tumeurs cérébrales. Ce quatrième article explore comment les scientifiques étudient ces maladies complexes en laboratoire et les difficultés auxquelles elles sont confrontées.

Lorsque les scientifiques modélisent le cancer en laboratoire, ils n’envoient pas de cellules sur les passerelles des boîtes de Pétri ou ne fabriquent pas de mini-tumeurs à partir d’argile. Au contraire, ils créent une version simplifiée de la maladie dont ils peuvent sonder et apprendre.

Ces modèles peuvent prendre de nombreuses formes, des boules de cellules aux mouches génétiquement modifiées et aux souris atteintes de cancer. À mesure que la technologie progresse, certains modèles de cancer n’impliquent même pas du tout de cellules vivantes – les scientifiques peuvent désormais créer des tumeurs virtuelles sur des ordinateurs et exécuter un grand nombre de simulations en une fraction du temps qu’il faudrait pour mener des études similaires sur des tissus réels.

« Ce qui est intéressant, c’est ce que les différents scientifiques entendent par modèle et attendent d’un modèle », déclare le professeur Steve Pollard, un spécialiste des tumeurs cérébrales financé par Cancer Research UK à l’Université d’Édimbourg.

« Dans mon domaine de la biologie du développement, un système modèle est quelque chose dont la complexité est réduite au niveau où vous pouvez toujours l’utiliser rapidement et efficacement pour étudier quelque chose d’intéressant. »

Le principal problème avec la modélisation des tumeurs cérébrales est que ces maladies – comme l’organe lui-même – sont incroyablement complexes. Cela rend la traduction des découvertes des modèles aux personnes incroyablement difficile. À tel point que les experts blâment les modèles – au moins en partie – pour le taux d’échec élevé des traitements expérimentaux des tumeurs cérébrales dans les essais cliniques.

C’est pourquoi, dans le cadre de nos premiers Brain Tumor Awards, nous appelons les scientifiques à développer de meilleurs modèles de tumeurs cérébrales. Ils sont nécessaires de toute urgence pour rendre le processus d’introduction de nouveaux médicaments plus rapide et plus fiable. En fin de compte, cela pourrait signifier que les patients ne se voient plus proposer les mêmes options de traitement que celles proposées il y a des décennies.

Commencer par la simplicité

L’un des principaux moyens utilisés par les scientifiques pour étudier les tumeurs cérébrales – et en fait tout cancer – consiste à cultiver des cellules dans des plats en plastique. Les cellules peuvent provenir de tissus prélevés pendant la chirurgie ou d’échantillons de biopsie si la chirurgie n’est pas possible. Ils offrent un instantané cellulaire de ce qui se passe chez un patient. Et cela signifie que les scientifiques peuvent commencer à déceler ce qui a mal tourné pour causer leur maladie, mettant potentiellement en évidence des moyens de développer des traitements plus intelligents et plus précis basés sur la biologie tumorale.

Mais un problème avec ces modèles est que les scientifiques examinent une tumeur qui s’est déjà formée, qui passe à côté des premiers stades de la maladie.

Nous ne voyons pas la création de la tumeur. C’est ce dont nous avons besoin si nous voulons développer des moyens de détecter et de traiter ces maladies à un stade précoce.

– Dr Dan Tennant

« Nous ne voyons pas la création de la tumeur », déclare le Dr Daniel Tennant, un expert financé par Cancer Research UK sur les modèles cellulaires à l’Université de Birmingham.

« C’est ce dont nous avons besoin si nous voulons développer des moyens de détecter et de traiter ces maladies à un stade précoce. »

Une solution consiste à rendre les cellules cérébrales saines cancéreuses en laboratoire en manipulant leur ADN, en copiant les erreurs génétiques trouvées dans les tumeurs cérébrales. Cela peut commencer à démêler les changements qui se produisent lorsque les tumeurs se développent pour la première fois. Mais cela crée une colonie de cellules génétiquement identiques, ce qui est loin de la réalité de nombreuses tumeurs cérébrales. Les glioblastomes, par exemple, se sont avérés être composés d’un « patchwork » de groupes de cellules génétiquement distincts.

« Un défi majeur consiste à développer des modèles qui capturent fidèlement la diversité génétique du cancer », explique le Dr Michelle Monje, experte en neurosciences de l’Université de Stanford aux États-Unis. Monje souligne également que pour les tumeurs cérébrales infantiles, la biologie de la maladie varie avec l’âge, ajoutant encore une autre couche de complexité qui doit être prise en compte lors de la création de modèles.

La vie en plastique, ce n’est pas fantastique

Un autre problème qui prévaut avec les modèles cellulaires est que le laboratoire est aux antipodes de l’environnement complexe réel dans lequel les cancers se développent. Les tumeurs ne se développent pas naturellement sous forme de feuilles 2D plates sur des plats en plastique. Des scientifiques comme Tennant développent des moyens d’imiter plus précisément l’architecture des tumeurs cérébrales en faisant croître des boules de cellules 3D appelées «neurosphères», en suspension dans un liquide. Mais il sait que cela ne va pas assez loin.

« Cela manque encore à l’environnement cérébral, à la barrière hémato-encéphalique et aux interactions avec les cellules immunitaires », dit-il, ajoutant qu’un type de cellule immunitaire appelée microglie peut constituer une proportion importante de certaines tumeurs cérébrales. « Il nous manque beaucoup, mais malheureusement, il est probable que nous ne saisirons jamais entièrement le fonctionnement d’une tumeur cérébrale dans un modèle cellulaire, quelle que soit sa complexité. »

Il y a un équilibre entre complexité et simplicité… Vous devez avoir les deux en parallèle.

– Professeur Steve Pollard

Malgré ces écueils, Pollard souligne que compliquer les choses n’est pas toujours la solution.

« Il y a un équilibre entre la complexité et la simplicité », dit-il. « Le modèle simpliste vous donne des réponses rapides, et elles sont fiables et robustes. Le modèle complexe vous donne quelque chose de plus pertinent, mais le danger est que la variabilité est si grande que vous ne faites jamais de découvertes significatives.

« Vous devez avoir les deux en parallèle. »

Capturer la complexité

Alors, à quoi ressemble un modèle plus complexe ? Les souris sont souvent la référence car elles donnent aux chercheurs l’avantage d’étudier les tumeurs cérébrales dans leur environnement naturel. Tout comme les modèles cellulaires, les scientifiques peuvent prélever des échantillons de patients atteints de tumeurs cérébrales et les cultiver chez des souris. Mais pour s’assurer que le système immunitaire de la souris ne rejette pas les cellules étrangères envahissantes, les animaux doivent se faire retirer leurs cellules immunitaires. Cette nécessité enlève un élément crucial de la biologie des tumeurs cérébrales.

«Ces modèles dérivés de patients abordent le problème de la diversité génétique observée dans les tumeurs cérébrales, mais ils doivent être complétés par des souris génétiquement modifiées», explique Monje. Elle ajoute que les progrès des technologies d’édition de gènes, telles que CRISPR, ont rendu la création de ces souris génétiquement modifiées plus rapide et plus facile, afin que les scientifiques puissent imiter les défauts génétiques à l’origine de ces tumeurs et étudier les conséquences.

« Ceux-ci ne capturent peut-être pas tous les aspects de la biologie tumorale humaine, mais ils ont un système immunitaire intact », dit-elle.

Donner du sens aux modèles

Parmi tous les mais et les limites, Pollard résume un fil conducteur clair qui émerge dans ce domaine complexe : « Il n’y a pas de modèle unique qui soit parfait pour toutes les questions.

Ainsi, tout comme les tumeurs cérébrales sont un trop grand défi à résoudre pour un seul scientifique, aucun modèle ne donnera toutes les réponses. Mais en unissant les chercheurs pour partager des idées et travailler ensemble, nous espérons que les Cancer Research UK Brain Tumor Awards aideront les scientifiques à trouver la combinaison idéale de méthodes pour commencer à résoudre ce problème.

« Je pense que tout va fusionner », dit Tennant. « Le travail cellulaire, les modèles murins ; tout s’enchaînera.

Justine