Une nouvelle approche pour cibler des protéines clés liées au cancer, que l’on pense être « insensibles à la drogue », a été découverte grâce à une alliance entre l’industrie et le milieu universitaire créée par Cancer Research UK.
« Notre modèle d’alliance consistant à réunir les meilleurs universitaires, nos propres laboratoires et des partenaires industriels de premier plan signifie que nous pouvons adopter des approches nouvelles et audacieuses pour relever certains des plus grands défis du cancer. » – Dr Tim Hammonds
Les résultats de l’étude, publiés dans Nature*, montrent que deux nouveaux inhibiteurs spécifiques à petites molécules développés par l’alliance peuvent se lier à et désactiver une enzyme qui contrôle la stabilité de la protéine suppresseur de tumeur p53. Cette désactivation permet d’activer p53, freinant ainsi la croissance du cancer.
La collaboration de recherche multidisciplinaire de quatre ans a été réunie par les laboratoires de découverte thérapeutique de Cancer Research UK et comprend des scientifiques de FORMA Therapeutics Inc (États-Unis), des universités d’Oxford et de Liverpool et du laboratoire MRC de biologie moléculaire à Cambridge.
La majorité des cancers ont une p53 défectueuse ou inactive qui leur permet de se développer de manière incontrôlable. Mais malgré son rôle important dans le cancer, les tentatives visant à cibler directement p53 ont abouti à un certain nombre d’impasses. Pour contourner ce problème, les chercheurs de cette alliance se sont penchés sur un système spécialisé, le système ubiquitine-protéasome, qui régule le renouvellement d’une gamme de protéines, dont la p53.
En se concentrant sur une enzyme du système, l’USP7, les chercheurs ont pu montrer comment les deux inhibiteurs exploitent un site de liaison unique dans l’enzyme. Cela conduit à une cascade d’effets qui réactivent finalement p53.
Le Dr Andrew Turnbull, l’un des principaux chercheurs des laboratoires Cancer Research UK Therapeutic Discovery, a déclaré : « Notre étude montre que nous pouvons cibler ces protéines « incontrôlables » en ciblant spécifiquement les enzymes qui les contrôlent. La combinaison de cette révélation avec les structures tridimensionnelles détaillées de ces enzymes et leurs cibles potentielles signifie que cela pourrait être le point de départ pour développer des médicaments qui les ciblent et les protéines qu’ils contrôlent.
Le Dr Tim Hammonds, directeur adjoint des laboratoires de découverte thérapeutique de Cancer Research UK, a déclaré : « Notre modèle d’alliance consistant à réunir les meilleurs universitaires, nos propres laboratoires et des partenaires industriels de premier plan signifie que nous pouvons adopter des approches nouvelles et audacieuses pour relever certains des plus grands défis. dans le cancer. Permettre aux experts de collaborer, avec la liberté d’explorer toute l’étendue d’un problème et de multiples cibles médicamenteuses, engendre la créativité et de nouvelles découvertes académiques alors que nous travaillons au développement de nouveaux médicaments potentiels contre le cancer.
Les références
*Turnbull, A., et al Base moléculaire de l’inhibition d’USP7 par des inhibiteurs sélectifs de petites molécules Nature (2017). DOI : 10.1038/nature24451