Des boules de cellules avec leur propre « passeport » pour aider à accélérer le dépistage des médicaments contre le cancer

Des boules de cellules avec leur propre "passeport" pour aider à accélérer le dépistage des médicaments contre le cancer
Organoïdes du cancer

Examen d’organoïdes cancéreux microscopiques en laboratoire. Examen d’organoïdes cancéreux microscopiques en laboratoire.

Lorsque vous testez des centaines de médicaments anticancéreux différents en laboratoire, il est important de connaître l’histoire des cellules sur lesquelles vous les testez.

Mais l’histoire cellulaire n’est peut-être pas toujours tout à fait ce à quoi les scientifiques s’attendent, en particulier lorsqu’ils travaillent avec des cellules cancéreuses qui se sont développées pendant des décennies, non pas chez un patient, mais dans une couche 2D plate dans un plat en plastique.

Nichés parmi les collines verdoyantes juste au sud de Cambridge, les scientifiques du Wellcome Trust Sanger Institute remettent en question plus de 50 ans de convention sur la croissance cellulaire.

« C’est vraiment excitant », nous dit le Dr Mathew Garnett de Sanger en pointant du doigt des boules microscopiques de cellules cancéreuses affichées sur un écran dans son laboratoire.

L’équipe de Garnett adopte une toute nouvelle façon de nourrir et d’étudier les cellules en laboratoire – des structures 3D appelées organoïdes.

Et dans le cadre d’une collaboration de recherche mondiale avec Cancer Research UK, le National Cancer Institute des États-Unis et Hubrecht Organoid Technology – une organisation à but non lucratif basée aux Pays-Bas – l’équipe Sanger développe des milliers de ces organoïdes pour aider à suivre les changements génétiques dans le cancer, et développer de nouveaux médicaments pour les cibler.

Ranger le plastique

« Les cellules cancéreuses sont un outil très important en laboratoire, et traditionnellement nous les cultivons sur une plaque en plastique bidimensionnelle », explique Garnett. « Le problème avec cela, c’est que c’est un état très artificiel. Nous savons que les cellules du corps se développent en réalité sous forme de structures tridimensionnelles complexes. »

Une véritable préoccupation avec ces cellules est que, pendant cette période de temps cultivée dans cet état artificiel, elles ne reflètent plus les caractéristiques du cancer. Dr Mathew Garnett

Forcer les cellules cancéreuses à se développer dans ces conditions artificielles peut en fait modifier la biologie des cellules. Il favorise également les cellules cancéreuses les plus agressives, car ces descendants robustes de la tumeur d’un patient peuvent gérer leur maison en plastique solide.

Tous ces problèmes, explique Garnett, signifient que certaines cellules cultivées en laboratoire peuvent ne plus représenter les tumeurs vieilles de plusieurs décennies dont elles sont issues. Et le simple fait de travailler avec les cellules les plus agressives pourrait signifier que les effets des médicaments expérimentaux dans un laboratoire pourraient ne pas se répercuter sur les patients.

« Une véritable préoccupation avec ces cellules est que, pendant cette période de temps cultivée dans cet état artificiel, elles ne reflètent plus les caractéristiques du cancer », explique Garnett. « C’est un inconvénient majeur de l’ensemble actuel de modèles de cellules. »

En plus de cela, les chercheurs ont également eu du mal à cultiver des cellules pour certains cancers en laboratoire. Et cela a ralenti les progrès pour certaines tumeurs plus difficiles à traiter.

C’est pourquoi l’équipe, avec ses collaborateurs internationaux, investit dans les organoïdes.

Fabriquer des organoïdes

Tout commence avec un patient, dit Garnett.

Travaillant en collaboration avec un certain nombre de sites cliniques à travers le Royaume-Uni, l’équipe extrait des cellules d’échantillons de patients prélevés soit pendant une intervention chirurgicale, soit à partir de biopsies. « Nous séparons les échantillons et les plaçons dans des conditions spécialisées », dit-il. Cela comprend l’alimentation des cellules et l’offre d’une structure de support 3D dans laquelle elles se développent.

Organoïde du cancer de l'intestin

Image au microscope de cellules cancéreuses de l’intestin humain transformées en organoïde. Crédit : Institut Hubrecht

Cet environnement plus favorable signifie que l’équipe peut développer des organoïdes à partir de nombreux types de cancer différents et à tous les stades de la maladie.

Cela permet à l’équipe de commencer à construire un catalogue complet d’organoïdes pour chaque type de cancer. Et ils démarreront avec un projet pilote pour les cancers de l’intestin, du pancréas et de l’œsophage.

« Nous pensons souvent au cancer non pas comme une maladie mais comme de nombreuses maladies différentes », nous dit Garnett. «Même au sein d’un tissu, par exemple le cancer du sein ou du poumon, ils peuvent en fait être subdivisés en de nombreux groupes différents. Chacun de ces sous-groupes est différent et les patients peuvent souvent réagir différemment au traitement.

Le problème est que bon nombre de ces sous-groupes sont absents des catalogues de cellules disponibles pour les scientifiques travaillant en laboratoire. C’est particulièrement vrai pour les cancers de l’œsophage, où les scientifiques ont eu du mal à développer des modèles cellulaires pour étudier la maladie.

L’objectif de Garnett est de créer des modèles organoïdes à partir de tous ces différents sous-groupes. Il pense que cela aidera les scientifiques à mieux comprendre le cancer sous toutes ses formes et pourquoi les tumeurs pourraient réagir différemment lorsque les médecins les traitent en clinique.

Ils peuvent également fabriquer des organoïdes à partir de cellules saines, ce qui leur permet de les comparer aux cellules tumorales.

Et comme le montre la vidéo ci-dessous, l’équipe utilise déjà des organoïdes pour tester des centaines de médicaments en laboratoire.

De meilleurs tests anti-drogue

Garnett et son équipe documentent méticuleusement la génétique des cellules et sont catégoriques sur le fait que le manque de lignées cellulaires traditionnelles ne se répétera pas avec les organoïdes.

Pour l’instant, l’équipe essaie de trouver la meilleure façon d’utiliser les organoïdes dans ses recherches, explique le Dr Hayley Francies, membre senior de l’équipe de Garnett.

Cela signifie répondre à certaines questions fondamentales sur la proximité des organoïdes avec les tumeurs dont ils proviennent. « Lorsque nous commençons à générer de grandes banques de ces modèles pour représenter un type de cancer donné », déclare Francies, « nous devons nous demander : capturons-nous vraiment la diversité de cette maladie ? »

Les premiers signes suggèrent que les organoïdes reflètent étroitement les tumeurs. Sur la base de leurs premières études sur le cancer de l’intestin, l’équipe a découvert que 80% des défauts génétiques trouvés dans les échantillons de tumeurs d’origine pouvaient également être trouvés dans les organoïdes issus de ces échantillons. Ceci, disent-ils, est bien meilleur que les anciennes lignées cellulaires 2D.

Et l’équipe est convaincue que la combinaison d’informations génétiques avec une manière plus réaliste de faire croître les cellules devrait faciliter le test (ou le « dépistage ») d’un plus grand nombre de médicaments potentiels.

« Nous procédons à de nombreux criblages de médicaments », explique Francies, « afin que nous puissions essayer de rechercher de nouveaux médicaments pour traiter des cancers qui sont, pour le moment, assez difficiles à traiter, notamment les cancers du pancréas et de l’œsophage. »

Un « passeport » cellulaire

De plus, les organoïdes qu’ils développent seront mis à la disposition des chercheurs du monde entier. Et ils viendront avec un historique complet des origines des cellules, allant du type de cancer et de son état d’avancement, au catalogue des défauts génétiques dans l’ADN des cellules, et comment la tumeur du patient a répondu au traitement.

Garnett compare cela à une sorte de « passeport » cellulaire qui aidera à accélérer la recherche.

Ils ne ressemblent pas à un côlon complet ou à un pancréas, mais au niveau microscopique, au niveau cellulaire, ils reflètent beaucoup plus la biologie du tissu dont ils sont issus.

– Dr Mathew Garnett, Institut Wellcome Trust Sanger

« Ce que nous pourrons faire, c’est partager les organoïdes avec des chercheurs du monde entier », dit-il. « Ils comprendront d’où ils viennent, de quel type de cancer ils souffrent. Nous aurons fait des choses comme le séquençage de l’ADN pour rechercher des changements dans l’ADN de ces cellules. Et nous aurons également fait des criblages de médicaments pour essayer de comprendre à quels médicaments ces cellules sont sensibles.

« Ainsi, lorsque nous les partagerons avec les gens, ils auront ce passeport pour soutenir d’autres recherches. »

Bien sûr, aucune lignée cellulaire de laboratoire n’est parfaite. « Ce sont encore de petites boules cellulaires microscopiques », explique Garnett. « Ils ne ressemblent pas à un côlon ou à un pancréas complet, mais au niveau microscopique, au niveau cellulaire, ils reflètent beaucoup plus la biologie du tissu dont ils proviennent. »

Et cela pourrait être essentiel pour son équipe, et d’autres dans le monde, alors qu’ils cherchent à aider à personnaliser le traitement en faisant correspondre les médicaments à l’empreinte génétique d’une tumeur.

« À l’avenir, lorsque nous verrons un patient avec les mêmes modifications génétiques dans son ADN », déclare Garnett, « nous saurons quels médicaments fonctionneront et lesquels ne le seront pas. »

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