Des agneaux borgnes aux médicaments «ciblés» contre le cancer de la peau

Environ une décennie après la Seconde Guerre mondiale, un phénomène inexpliqué a frappé les éleveurs de moutons américains dans le sud de l’Idaho.

Dans la zone touchée, jusqu’à un quart des agneaux nouveau-nés avaient un cerveau sous-développé et un seul œil central comme un cyclope.

Ceci, sans surprise, a déconcerté et sérieusement alarmé les agriculteurs, le département américain de l’Agriculture et les scientifiques.

Une décennie plus tard, les chercheurs ont découvert la racine du problème. Les moutons enceintes qui paissaient à des altitudes plus élevées mangeaient une plante appelée lys de maïs, qui contenait une molécule nocive qui provoquait les malformations congénitales.

Cette molécule s’appelle la cyclopamine, et ses effets sont intimement liés à l’un des premiers médicaments anticancéreux «ciblés»: le vismodegib (Erivedge), qui est utilisé pour traiter un type courant de cancer de la peau – le carcinome basocellulaire – qui s’est propagé.

Alors que le mouton borgne a conduit à la découverte de la cyclopamine, le développement du vismodegib comme traitement contre le cancer découle en grande partie de la recherche sur les défauts génétiques chez un animal très différent : la mouche des fruits, Drosophile.

Et maintenant, 20 ans après les découvertes clés de nos scientifiques qui ont conduit au médicament, une pièce manquante du puzzle révélant le fonctionnement du médicament a été mise en place.

Une équipe de nos scientifiques de l’Université d’Oxford, publiant leurs découvertes dans la revue Nature, ont pris le premier instantané clair de la molécule ciblée par le vismodegib. Et leur découverte offre des indices essentiels sur la façon de lutter contre la résistance au médicament.

Mais d’abord, un peu plus sur l’histoire de la drogue.

La naissance d’un médicament

Dans les années 1980, les chercheurs étaient occupés à étudier la manière dont les gènes, et les molécules qu’ils fournissent, contrôlent le développement des embryons de mouches des fruits.

L’un de ces groupes de molécules, crucial pour le développement normal de l’embryon, est la « voie de signalisation du hérisson ». Ils transmettent des messages qui indiquent aux cellules embryonnaires de se diviser et de continuer à croître, ou d’arrêter de se diviser et de se spécialiser dans un type particulier de cellule. Une découverte qui vaudra plus tard aux chercheurs le prix Nobel.

Avance rapide d’une décennie et le professeur Philip Ingham, un biologiste des mouches des fruits financé par notre prédécesseur (l’Imperial Cancer Research Fund), a découvert que l’une de ces molécules – appelée Smoothened – transmet le signal Hedgehog dans la cellule (plus d’informations sur leur découverte clé ici ).

Et c’est à ce moment que les histoires du mouton borgne et des mouches des fruits convergent. Grâce aux travaux des biologistes de la mouche des fruits, les chercheurs ont pu faire le lien entre les anomalies du développement des agneaux de l’Idaho et la signalisation Hedgehog. En 2002, ils ont découvert que les effets dévastateurs du muguet étaient causés par la cyclopamine qui empêchait Smoothened de fonctionner.

Ensuite, les chercheurs sur le cancer n’ont pas tardé à s’appuyer sur ces découvertes. Ils ont prédit que ces contrôles du développement qui indiquent à une cellule de se diviser ou de se spécialiser ou non pourraient être les mêmes processus qui sont défectueux dans de nombreux cancers – et ils ont rapidement repéré que la signalisation Hedgehog défectueuse était à l’origine de nombreux cas de carcinomes basocellulaires.

Tout cela a conduit au vismodegib, qui a été dévoilé par la société pharmaceutique Genetech en 2012. Il cible la molécule Smoothened mais, comme pour de nombreux médicaments similaires, il y a un hic.

Le hérisson devient épineux

La résistance aux médicaments est un problème courant avec les médicaments « ciblés », car les cancers peuvent évoluer avec le temps et échapper au traitement. Au moins un cancer de la peau basocellulaire sur cinq devient résistant au traitement par vismodegib parce que de nouvelles erreurs génétiques dans Smoothened empêchent le médicament de fonctionner.

Le problème est que les chercheurs ne savaient pas ce que ces défauts faisaient à Smoothened. Et c’est parce que personne n’avait jamais pu déterminer sa forme.

Produire une image détaillée de Smoothened a échappé aux scientifiques pour plusieurs raisons. La molécule est relativement grande et recouverte d’une épaisse couche de molécules de sucre. Il a également des parties qui ne se dissolvent que dans l’eau mélangées à des parties qui ne se dissolvent que dans l’huile.

C’est un client difficile à gérer.

Mais c’est là que l’un de nos chercheurs, le professeur Christian Siebold, et son équipe de l’Université d’Oxford sont intervenus. Et, surtout, les fruits de leur travail révèlent comment la résistance aux médicaments émerge, offrant potentiellement un moyen de l’arrêter.

Forme changeante en douceur

Parce que les molécules sont extrêmement petites, l’un des meilleurs moyens de révéler leur forme est d’en faire un cristal avant d’utiliser les rayons X pour en distinguer les détails.

« Nous avons commencé ce projet pour déterminer la structure exacte de Smoothened en 2012 », explique Siebold. « Mais il nous a fallu trois ans pour trouver la technique et les conditions exactes permettant à cette protéine de former des cristaux que nous pourrions étudier. »

Mais une fois qu’ils l’ont craqué, la structure a révélé de nouvelles informations cruciales sur Smoothened et vismodegib.

Les cellules sont enveloppées dans une couche externe de graisse, appelée membrane cellulaire. Et Smoothened est calé à l’intérieur de cette couche. Il a une partie à l’intérieur de la cellule, une partie qui se trouve dans la membrane cellulaire graisseuse et une partie qui dépasse à l’extérieur de la cellule, explique Siebold.

« Le vismodegib agit en adhérant à Smoothened dans la partie de la protéine qui traverse la membrane cellulaire », ajoute-t-il.

Smoothened est comme une antenne, captant un signal de l’extérieur d’une cellule et transmettant les informations à l’intérieur. Mais avant de pouvoir transmettre son signal, le cholestérol doit être ajouté à la partie de la protéine qui sort de la cellule.

« Lorsque le vismodegib adhère à Smoothened, il stabilise la protéine dans une certaine forme, ce qui signifie que le cholestérol ne peut plus l’activer », explique Siebold. « Et c’est ainsi que le vismodegib empêche les cellules cancéreuses de recevoir les signaux qui leur disent de continuer à se développer. »

Mais la résistance au vismodegib est un problème croissant. Et Siebold et son équipe ont compris comment les cancers échappent au traitement.

« Dans ces cas, les erreurs d’ADN nouvellement acquises affectent la partie du Smoothened où le médicament adhère, bloquant physiquement l’interaction et arrêtant le travail du vismodegib », dit-il.

Repousser le cancer en hibernation

Selon Siebold, cela signifie que de nouvelles approches sont nécessaires pour lutter contre les cancers de la peau résistants au vismodegib.

Nous avons découvert que le cholestérol colle à une autre partie de Smoothened que le vismodegib – ils ne se disputent pas le même espace. Et cela ouvre une nouvelle voie pour lutter contre la résistance aux médicaments

– Professeur Christian Siebold

« Nous avons découvert que le cholestérol colle à une autre partie de Smoothened que le vismodegib – ils ne se disputent pas le même espace. Et cela ouvre une nouvelle voie pour lutter contre la résistance aux médicaments », dit-il.

Leurs découvertes ouvrent la possibilité de développer une deuxième ligne d’attaque – un médicament qui empêche le cholestérol de se fixer à Smoothened d’une autre manière, en désactivant les instructions erronées du cancer pour se développer.

Cette découverte pourrait être la première étape vers le développement d’un nouveau traitement pour les personnes atteintes d’un type avancé de cancer de la peau qui ne répond plus au vismodegib.

Ou donner aux gens un «double coup dur» – une combinaison de vismodegib avec un deuxième médicament qui bloque Smoothened d’une autre manière – pourrait être plus efficace pour empêcher le cancer d’échapper au traitement et de revenir.

Et cela pourrait également être important pour les personnes atteintes d’autres types de cancer à l’avenir.

Le vismodegib est toujours testé dans des essais cliniques pour d’autres types de cancer provoqués par une signalisation Hedgehog défectueuse, y compris certains types de cancers de l’intestin, du poumon, de l’estomac et du pancréas, et un type de tumeur cérébrale appelée médulloblastome.

Ainsi, comprendre comment la résistance se développe et trouver des moyens d’empêcher le cancer de s’échapper pourrait avoir un impact sur encore plus de patients à l’avenir.

Emma