De l’instantané à l’arbre généalogique – écrire le livre de règles évolutives du cancer

Pendant des centaines d’années, les Highlands écossais ont résonné des noms de leurs célèbres clans : MacDonald, Campbell, Fraser et bien d’autres. Chaque clan est un arbre généalogique complexe et ramifié, partant d’une seule personne mais évoluant au fil des ans en une pléthore de groupes apparentés mais distincts.

Essayer de démêler les différentes branches d’un clan est un travail compliqué et laborieux pour les généalogistes, se penchant sur des histoires détaillées et des registres paroissiaux poussiéreux. Mais les arbres généalogiques qu’ils construisent à partir de ces informations révèlent l’histoire de l’évolution d’un clan au fil du temps.

Maintenant, Charles Swanton et son équipe du Francis Crick Institute, financé par Cancer Research UK, ont effectué une analyse minutieuse similaire des données de plus de 2 500 cancers, couvrant neuf types de tumeurs différents.

Leur étude, publiée dans la revue Science Médecine translationnellerévèle les relations génétiques entre différents groupes de cellules cancéreuses au sein d’une tumeur individuelle, mettant en lumière les processus évolutifs à l’œuvre à mesure que le cancer se développe et se propage dans le corps et comment nous pourrions les exploiter pour traiter la maladie plus efficacement à l’avenir.

Tout d’abord, récoltez vos données

Malheureusement pour les chercheurs, les tumeurs ne sont pas accompagnées d’antécédents familiaux bien détaillés expliquant exactement d’où elles viennent. Mais ce qu’ils ont, c’est leur ADN – qui peut être tout aussi révélateur.

Les lecteurs réguliers connaissent peut-être le nom de Charles, car nous avons écrit plusieurs articles décrivant ses recherches reconstituant les histoires évolutives des tumeurs du rein, du poumon et de l’intestin. Et nous avons également discuté d’autres études portant sur les cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate.

Dans ces cas, les chercheurs ont examiné l’ADN de plusieurs échantillons de tumeurs prélevés sur un nombre relativement restreint de patients, créant des «arbres généalogiques» détaillés révélant comment les groupes de cellules cancéreuses ont changé et se sont diversifiés au fil du temps. Pour revenir à l’analogie du clan, ce type de recherche est comme un historien traquant de vieux documents détaillant des ancêtres morts depuis longtemps, puis les comparant à une poignée de membres vivants de la famille pour déterminer comment tout le monde pourrait être lié.

Dans leur dernière étude, Charles et son équipe ont adopté une approche différente. Plutôt que d’examiner plusieurs échantillons d’un petit nombre de tumeurs, ils se sont tournés vers The Cancer Genome Atlas. Connue sous le nom de TCGA – un jeu astucieux sur les quatre « lettres » du code ADN – il s’agit d’une énorme base de données compilée par des scientifiques américains contenant des données ADN provenant de plus de 5 000 échantillons de tumeurs de patients du monde entier.

Contrairement aux multiples échantillons utilisés dans les études mentionnées ci-dessus, prélevés dans différentes régions de la même tumeur, différentes parties du corps et à différents moments dans le temps, chaque ensemble de données dans TCGA est un méli-mélo de tous les changements génétiques qui se sont accumulés au fil des ans. temps dans une seule tumeur – généralement le cancer primitif retiré d’un patient lors de sa première intervention chirurgicale pour sa maladie.

Plutôt que de fournir une image historique des branches individuelles d’un arbre généalogique, il s’agit plutôt d’un instantané de tous les membres vivants des différentes familles d’un clan entier, tous à la fois.

À l’aide d’une analyse informatique intelligente, la collègue de Charles, Nicky McGranahan, s’est mise au travail pour reconstruire l’histoire évolutive de milliers de cancers sur la base de 2 500 «instantanés» de données de TCGA, couvrant les cancers du poumon, de la vessie, du sein, de l’intestin, du rein, de la peau et de la tête et du cou. que les tumeurs cérébrales.

Compter le clan

Cela fonctionne comme ça. Imaginez que vous regardiez une photo de tous les membres d’un clan très étrange, composé de plusieurs familles distinctes mais apparentées.

Vous remarquez que chacun d’eux a les cheveux bleu vif, alors que tous les autres habitants du pays sont roux. Cela vous indique que le changement génétique (mutation) responsable des cheveux bleus a dû se produire il y a longtemps, dès la fondation du clan.

Ensuite, vous remarquez que tous les membres d’environ la moitié des familles ont six doigts à chaque main, tandis que les autres en ont cinq. Donc, cette altération génétique a dû se produire après la couleur des cheveux, à l’époque où il n’y avait que deux familles dans le clan – une famille a eu la mutation à six doigts, donc tous leurs descendants la porteront également, l’autre non.

Enfin, vous voyez que chaque famille au sein du clan a des yeux de couleurs différentes – rouges, jaunes, verts, violets et plus, ainsi que toutes sortes d’autres traits uniques et originaux. Cette diversité révèle que les modifications génétiques responsables de ce large éventail de différences doivent être récentes, car elles sont spécifiques à chaque famille plutôt que partagées par l’ensemble du clan.

D’emblée, c’est assez d’informations pour construire un arbre évolutif simple montrant comment les familles ont dû se séparer au fil du temps, ainsi que les relations évolutives des défauts génétiques sous-jacents : le gène du poil a changé en premier, puis le gène du nombre de doigts, puis la couleur des yeux. et tout le reste, créant un arbre généalogique ramifié et diversifié. Et c’est la même chose pour les instantanés de tumeurs dans la base de données TGCA.

Tronc ou branche ?

En utilisant ces mêmes principes, Nicky a pu déterminer si certaines mutations s’étaient produites tôt lorsque le cancer a commencé à se développer (appelées mutations du «tronc») ou des événements ultérieurs (les «branches» de l’arbre généalogique) en examinant les proportions. des différentes altérations génétiques dans les données pour chaque échantillon de tumeur.

Bien qu’il y ait eu des variations dans les gènes particuliers qui ont été mutés dans des échantillons de tumeurs individuels à travers les différents types de cancer, il a remarqué un schéma récurrent commun à beaucoup d’entre eux.

Certains changements génétiques connus pour être les principaux moteurs de la croissance du cancer ont tendance à se produire tôt dans le développement du cancer et ont été trouvés dans toutes les cellules tumorales. Mais parfois, des mutations importantes – y compris celles touchées par la nouvelle génération de médicaments ciblés tels que le vemurafenib (Zelboraf) – ont affecté une plus petite proportion des cellules cancéreuses, suggérant qu’elles se manifestaient plus tard.

Cette découverte aide à expliquer pourquoi les thérapies ciblées semblent souvent bien fonctionner pendant un certain temps – dans certains cas, réduisant considérablement les tumeurs des patients – seulement pour que la maladie revienne avec une vengeance des mois, voire des années plus tard. Dans ces situations, Nicky et Charles soupçonnent que bien que les médicaments puissent cibler de nombreuses « familles » de l’ensemble du clan du cancer, certains groupes de cellules cancéreuses ne sont pas affectés par le traitement. Cela explique pourquoi les cancers peuvent réapparaître après le traitement, car ces cellules résistantes aux médicaments restantes continuent de croître et d’évoluer.

Il est important de noter qu’il semble que bon nombre des mutations qui se produisent au début du développement du cancer se trouvent dans des gènes qui se sont avérés extrêmement difficiles à atteindre avec des thérapies ciblées, comme un gène appelé Ras. Bien que nos scientifiques et d’autres dans le monde travaillent d’arrache-pied sur ces cibles «inviolables», elles n’en sont pas encore là.

Cependant, cette découverte suggère que les médicaments conçus pour cibler ces mutations pourraient constituer la base de futurs traitements efficaces qui toucheront la plupart, sinon la totalité, des cellules cancéreuses dans le corps d’un patient.

Alimenter la diversité

Une autre chose intéressante que les chercheurs ont remarquée est que de nombreuses mutations génétiques se produisant tardivement dans le développement de la tumeur portaient les caractéristiques d’une famille de molécules altérant l’ADN appelées APOBEC (quelque chose qu’ils avaient remarqué auparavant dans les cancers du poumon).

Le travail habituel des APOBEC est de protéger nos cellules contre les virus en attaquant leur ADN « étranger », mais à mesure que le cancer se développe, les APOBEC « deviennent voyous » et commencent à attaquer notre propre ADN. Cela crée de nombreuses mutations différentes qui encouragent la croissance, la propagation et la diversification des cellules tumorales, générant de nombreuses autres «branches» de l’arbre évolutif.

Pour certaines tumeurs, les APOBEC semblent apparaître relativement tôt, mais pour de nombreux cancers, il s’agissait d’un événement ultérieur. Pour le moment, on ne sait pas ce qui déclenche l’action des APOBEC, mais il s’agit clairement d’un mécanisme important pour générer de la diversité au sein de nombreux cancers, alimentant une évolution rapide et rendant la maladie plus difficile à traiter.

Nous explorerons ces molécules intrigantes plus en profondeur dans un prochain billet de blog – nous prévoyons qu’elles vont devenir un sujet de plus en plus brûlant dans la recherche sur le cancer à l’avenir.

Ouvrir le livret de règles évolutives

Alors que nous avons suivi le nombre croissant de recherches étudiant l’évolution et la diversité des tumeurs au cours des dernières années, on a parfois l’impression que le cancer est un ennemi redoutable, changeant constamment dans le corps à mesure qu’il se propage et devient résistant à tous les traitements qui lui sont lancés. il.

Mais l’étude de Charles et Nicky montre qu’il semble y avoir des modèles communs à cette croissance apparemment imparable.

Déterminer l’ordre dans lequel certaines mutations génétiques semblent apparaître – quelques défauts d’abord dans le «tronc» de l’arbre évolutif, puis une multitude de changements de ramification dus aux APOBEC – est une étape importante dans l’écriture des règles de l’évolution du cancer. Et bien qu’il y ait encore beaucoup de choses que nous ne savons pas, il y a plusieurs points importants qui peuvent être tirés de ce travail.

L’un des principaux messages à retenir est qu’il ne suffit pas de regarder un seul échantillon de tumeur pour voir s’il contient une mutation dans un gène qui peut être ciblée avec un médicament spécifique. Il est essentiel de connaître la proportion de cellules cancéreuses en son sein qui portent ce défaut – toutes, ou seulement quelques « familles » ? Plus le changement dans l’histoire de ce cancer est précoce, plus il est probable qu’un médicament ciblé sera efficace pour le traiter.

Un autre aspect est la possibilité de développer des façons entièrement nouvelles de penser le traitement. Au lieu de viser à anéantir complètement les populations de cellules cancéreuses – laissant libre cours à tous les groupes de cellules résistantes pour continuer à se développer – il existe une opportunité de développer de meilleures façons d’administrer le traitement.

Peut-être existe-t-il des moyens d’encourager différents groupes de cellules cancéreuses à entrer en compétition les uns contre les autres, pour éventuellement les éradiquer tous. Alternativement, de nouveaux traitements ciblant les processus à l’origine de la diversité génétique dans les tumeurs pourraient forcer la maladie dans une impasse évolutive où elle ne peut plus s’adapter au traitement.

Une autre approche passionnante consiste à «entraîner» le système immunitaire d’un patient à reconnaître certaines des molécules défectueuses résultant de mutations génétiques dans leurs cellules cancéreuses, appelées «néo-antigènes». Des scientifiques américains ont récemment publié une étude très préliminaire montrant que cette approche pourrait fonctionner en principe, et il sera très intéressant de voir comment cette recherche progresse.

Enfin, une meilleure compréhension des défauts génétiques à l’origine du cancer pourrait faire la lumière sur de meilleures combinaisons de thérapies – y compris les médicaments, la radiothérapie et l’immunothérapie – qui cibleront chaque cellule cancéreuse du corps, plutôt qu’une partie d’entre elles.

Cette recherche n’est que le début, et Charles et son équipe continuent de remplir les pages de ce livre de règles évolutives de plus en plus en détail – par exemple, grâce à l’étude TRACERx qui suit les changements génétiques dans des échantillons de tumeurs de plus de 800 cancers du poumon. les patients.

Décrypter l’énorme complexité génétique et la diversité du cancer est un défi de taille, et c’est un défi que nous devons relever si nous voulons faire des progrès dans le traitement des cancers avancés qui se sont propagés dans tout le corps. Mais, grâce à la recherche, c’est un problème que nous commençons à résoudre.

Kat

Référence

• McGranahan, et al. (2015). Statut clonal des événements conducteurs actionnables et chronologie des processus mutationnels dans l’évolution du cancer, Science médecine translationnelle. DOI : 10.1126/scitranslmed.aaa1408

Images