Le professeur Steven Pollard est Senior Cancer Research Fellow au CRUK Edinburgh Centre. Son équipe utilise des modèles de culture cellulaire innovants pour faire progresser notre compréhension des cellules souches cérébrales et de leur rôle potentiel dans le glioblastome.
Ici, Steve nous raconte comment son intérêt pour les cellules souches l’a conduit à la recherche sur le cancer et comment il pense que cet angle de recherche sur les tumeurs cérébrales a un potentiel unique pour lutter contre les cancers qui sont actuellement difficiles à traiter.
« J’ai d’abord suivi une formation de biologiste du développement, puis, au cours de mon postdoctorat en biologie des cellules souches, je me suis intéressé à des recherches montrant que la croissance des tumeurs cérébrales pourrait être entraînée par des cellules similaires aux cellules souches neurales. Les cellules souches neurales ont cette remarquable capacité à s’auto-renouveler en continu et il semble que les cellules souches de tumeurs cérébrales exploitent certains des mêmes programmes moléculaires lorsqu’elles se multiplient, bien que de manière très corrompue.
Comme nous avions travaillé dur pour optimiser les conditions pour développer des cellules souches neurales normales en laboratoire, la question immédiate pour moi était de savoir si nous pouvions développer des cellules cancéreuses du cerveau de la même manière. Pourrait-on capturer la maladie du patient dans un plat ? En 2004, j’ai fait les premières tentatives pour cultiver des cultures à partir de tumeurs humaines primaires. Cela a fonctionné beaucoup plus facilement que prévu. Vous pourriez obtenir des cellules directement à partir de la tumeur d’un patient et le lendemain, elles se développeraient bien dans le laboratoire.
Maladie dans un plat
Ce fut un véritable tournant dans ma carrière. Le potentiel pour que cela soit utile était évident – à la fois pour comprendre la biologie moléculaire et cellulaire de la maladie, mais aussi pour la découverte et le dépistage de médicaments. Pouvoir développer le cancer d’un patient et le comparer avec des cellules souches neurales génétiquement normales est un outil vraiment spécial. Ce qui n’était au départ qu’un projet parallèle pour moi est devenu l’axe principal de mes recherches.
J’ai eu la chance d’obtenir une subvention de projet CRUK – ma première subvention indépendante – qui m’a donné les ressources nécessaires pour faire avancer ce projet. J’ai également eu la chance que mon superviseur postdoctoral à l’époque ait été généreux en me laissant poursuivre quelque chose en dehors des intérêts fondamentaux de son laboratoire. Puis, début 2010, j’ai créé mon premier laboratoire indépendant à l’UCL, pour constituer une équipe plus importante au sein de l’unité Samantha Dickson Brain Cancer à l’UCL Cancer Institute.
Nous nous sommes initialement concentrés sur l’exploration des différences génétiques entre les cellules souches tumorales du glioblastome et les cellules souches neurales normales. Nous avons examiné les différentes propriétés moléculaires et cellulaires qu’ils possédaient, comment différents médicaments les affectaient – essentiellement en comparant et en contrastant les deux types de cellules. Nous voulions identifier toutes les différences qui pourraient être la clé pour alimenter la croissance incessante de la tumeur.
En 2014, j’ai déménagé à Édimbourg et j’ai obtenu une bourse CRUK Senior Cancer Research, ce qui m’a donné la liberté d’explorer des idées ambitieuses et m’a permis de développer mon groupe de recherche avec la sécurité d’un financement de six ans.
Les comparaisons avec les cellules souches neurales normales que nous avions faites se sont avérées vraiment précieuses. Il est devenu clair que certains facteurs de transcription neurodéveloppementaux – les facteurs qui disent à une cellule « vous êtes une cellule souche neurale » – sont fortement exprimés dans le glioblastome. Ces principaux régulateurs de l’identité cellulaire comprennent d’importantes protéines de développement, telles que les familles FOX et SOX. Il semble que dans les cellules souches cancéreuses, ces gènes deviennent régulés, produisant des quantités excessives de ces facteurs de transcription. Il en résulte que les cellules se bloquent dans un état de renouvellement perpétuel.
Se différencier ou mourir
Si les tumeurs cérébrales sont entraînées par des cellules souches neurales avec des voies de développement défectueuses, ces facteurs de transcription pourraient potentiellement être de bonnes cibles médicamenteuses. L’une des questions majeures que nous explorons est donc de savoir si nous pouvons trouver des protéines capables de cibler les facteurs de transcription et de bloquer cette production excessive. Si nous détruisons leur activité, les cellules tumorales mourront-elles ou cesseront-elles de croître ? Cependant, il n’est pas facile de concevoir de petites molécules contre les facteurs de transcription – de par leur nature, ils n’ont pas de structure moléculaire contre laquelle nous pouvons facilement concevoir des produits chimiques bloquants. Au lieu de cela, nous recherchons des partenaires clés. S’appuient-ils sur des cofacteurs « drugables » ? Si nous pouvons résoudre ce problème, nous pourrions empêcher les cellules souches de rester bloquées dans ce cycle de renouvellement perpétuel. Pour les amener à se différencier ou à mourir.
CRISPR
Une grande avancée technique qui a rendu cet objectif plus réalisable est le développement de CRISPR. C’est un véritable jalon – le genre de bond en avant technologique que l’on n’obtient que tous les 10 ou 20 ans.
CRISPR nous aide à éditer les gènes avec une précision sans précédent. Cela signifie maintenant que nous sommes en mesure de concevoir facilement des marqueurs moléculaires, ou des rapporteurs fluorescents, pour les facteurs de transcription candidats. Il est ainsi beaucoup plus facile de savoir à qui ils se lient, où ils sont localisés et quels sont leurs niveaux d’expression, le tout dans les cellules tumorales dérivées du patient. Nous pouvons même introduire des gènes de gliome dans des cellules normales pour voir comment ils fonctionnent, et vice versa – nous pouvons essayer de « réparer » les gènes de gliome endommagés dans les cellules du patient dans la boîte et voir si cela les ramène à un état normal. Cela a créé un réel enthousiasme, et nous espérons que cela nous aidera à identifier ces cibles génétiques beaucoup plus rapidement et efficacement.
En savoir plus sur l’essor du CRISPR dans la recherche sur le cancer
Programme d’accélération
Grâce au financement du CRUK, nous sommes également en mesure d’investir dans la mise à l’échelle de ces lignées cellulaires dérivées de patients et d’utiliser les nouveaux outils d’édition du génome pour créer des dérivés utiles de ces lignées. Le CRUK Accelerator Award est une subvention d’infrastructure qui nous fournit cinq ans de financement pour nous aider à mettre en place ces lignées de cellules souches. Nous nous sommes associés à l’UCL à ce sujet et avons ensemble le nombre de patients pour augmenter le nombre et les différents sous-types et différents types de gliomes que nous pouvons inclure dans cette bibliothèque ouverte. L’idée est de créer un portail ouvert, afin que les chercheurs puissent demander des lignées cellulaires, des données moléculaires appariées et les cellules rapporteurs associées – une ressource génétique cellulaire de gliome.
Le but ultime est bien sûr d’améliorer les perspectives pour les patients. Mon intérêt reste d’utiliser les modèles cellulaires en laboratoire pour la découverte de nouveaux médicaments. Idéalement, nous trouverons de nouveaux agents qui tueront les cellules souches du glioblastome, mais n’affecteront pas les tissus sains. Les traitements anticancéreux actuels perturbent souvent dans une certaine mesure toutes les cellules du corps. Notre groupe s’intéresse à l’identification de mécanismes spécifiques aux tissus, afin de réduire les effets secondaires indésirables d’endommager d’autres tissus.
Une opportunité unique
Il existe peut-être une opportunité unique pour le cancer du cerveau en ciblant les voies des cellules souches. Contrairement aux tissus tels que l’intestin ou le sang, où la perte de cellules souches saines serait désastreuse pour le patient, le cerveau adulte ne dépend pas autant de ses cellules souches pour le maintien normal des tissus.
Les tumeurs cérébrales sont l’un des pires cancers humains, avec un pronostic généralement terrible. Le diagnostic souvent tardif, l’hétérogénéité moléculaire et génétique du glioblastome et les problèmes d’administration de médicaments au cerveau font de l’amélioration des taux de survie un véritable défi. En outre, il n’y a tout simplement pas eu assez de chercheurs sur les tumeurs cérébrales au Royaume-Uni. Les investissements de CRUK et la richesse de nouveaux outils qui émergent pour explorer ces cancers vont faire une grande différence. Nous avons besoin d’une meilleure compréhension biologique des tumeurs cérébrales, mais aussi d’interactions plus étroites avec nos collègues cliniciens pour aider à traduire ces découvertes en clinique. Cela ne peut pas venir assez tôt.